成人Still病的诊断与治疗

导读成人Still病（**-onset Still'S disease，AOSD）是一种病因未明，不同人种中流行病学特征不同，以长期发热、一过性皮疹、关节炎或关节痛、咽痛、淋巴结肿大、外周血白细胞总数及中性粒细胞、肝功能受损等为临床特征的全身炎症性疾病。近年来在其发病机制

    成人Still病（adult-onset Still'S disease，AOSD）是一种病因未明，不同人种中流行病学特征不同，以长期发热、一过性皮疹、关节炎或关节痛、咽痛、淋巴结肿大、外周血白细胞总数及中性粒细胞、肝功能受损等为临床特征的全身炎症性疾病。近年来在其发病机制、诊断和治疗方面有了长足的进展，在此作一个简单综述。

    1 病因和发病机制

    AOSD的病因不明，通常认为由各种感染诱发，曾被称为亚急性败血症。近年来认为细胞因子水平的改变在本病的发病过程中起了重要作用。患者的促炎因子如白介素1（IL-1）、IL-6、IL-18、r-干扰素（IFN-r）、肿瘤坏死因子（TNF）和巨噬细胞集落刺激因子等均升高。Burger等认为IL-1在炎症应答中是一个决定性的调节剂，在机体的自然应答和导致慢性炎症的病理学条件的发展中扮演重要角色。重组的IL-1受体拮抗剂阿那白滞素在AOSD的治疗中起到引人注目的效果，表明IL-1与AOSD的发病有关。IL-6是一个多功能细胞因子，可调节炎症应答和免疫反应，其过量产生与多种自身免疫性疾病的发病有关。其受体抗体Tocilizumab能抑制IL-6活性，有治疗AOSD等风湿性疾病的作用，作者认为IL-6也与疾病的发生有关。而IL-18在AOSD发病中的作用越来越被重视。它在AOSD的急性阶段过量产生，并被认为是启动诱导IFN-r、IL-6和TNF-a的炎症级联反应的细胞因子。

    动物实验研究表明与内毒素血症相关的肺损伤与血和肺组织内IL-18水平升高有关。Sugiura等证实IL-18基因启动子的多形性与日本人AOSD发病有关，s01纯合子型日本人的AOSD易感性升高。Chen等研究IL-18启动子位点607 C／A多形性与AOSD的关系。发现纯合子AA和低IL-18水平可能是中国人发生AOSD的保护因素。进一步的研究表明，AOSD患者血清sFas、sFas-L和基质金属蛋白酶-3水平升高，并且高于类风湿性关节炎患者，其波动与疾病的活动性相平行，显示它们可能涉及疾病的发病机制。通过检测AOSD和系统性红斑狼疮患者及对照组外周血淋巴细胞自发和IL-18激发的凋亡百分比、血清IL-18水平、经IL-8处理的外周血单核细胞的半胱天冬酶和凋亡调节基因（包括Fas、FasI。、Bcl-2和p53）的转录物，发现未治疗的活动性AOSD患者自发的和IL-18激发的凋亡外周血淋巴细胞百分比显著高于正常对照组。而经过有效治疗后，二者均显著下降，并与临床症状的改善和血清IL-18水平的降低相平行。因而认为IL-8在AOSD患者发病过程中的作用是通过上调Fasl。和p53转录物而产生的。

    2  临床表现

    发热是最常见的临床表现，多数报道认为其发生率为100％，其他常见症状包括关节痛／关节炎、咽痛、皮疹、淋巴结肿大、脾大等。也有的报道认为关节痛最多见。其他较少见的症状还有肝大、浆膜炎，以及荨麻疹、腕掌、腕骨间关节狭窄、弥漫性肺泡出血、弥漫性血管内凝血、肩关节内米粒样小体形成、心脏瓣膜病变，并有合并脑血管狭窄致神经病变、门静脉血栓形成、血栓性血小板减少性紫癜、结节性多动脉炎、癫痫持续状态、多脏器功能衰竭、噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HS）或称反应性巨噬细胞活化综合征、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症，甚至是首发表现，以及继发性肺动脉高压等。

    3  实验室检查

    除了血自细胞、中性粒细胞、血沉、C一反应蛋白（CRP）等反应急性炎症存在的指标升高外，血清铁蛋白升高是最主要的实验室指标。近来有系列研究显示，虽然与疾病缓解时间或慢性／致畸性关节炎的存在无关联，89％的AOSD患者血清铁蛋白水平升高。其中近一半超过正常值的5倍。另一个最近的病例对照研究确定高于正常上限5倍的血清铁蛋白和铁蛋白／CRP比例升高有助于鉴别AOSD与类风湿性关节炎，并且5倍以上升高的铁蛋白水平与慢性的疾病过程相关。另外，升高的铁蛋白可能代表合并有HS的存在。而要确定AOSD患者是否合并有HS。

    低糖化铁蛋白比例（20％以下）比高铁蛋白水平更有意义，其敏感性、特异性以及阳性和阴性预测值分别为0.86、0.71、0.91和0.63。高甘油三酯血症与高铁蛋白血症同时存在也可能预示着HS的存在。另有作者认为低结合珠蛋白水平、非常高的铁蛋白水平和中性粒细胞计数正常或降低似乎是AOSD患者并发HS的先兆。Kalyoneu等认为维生素B12水平升高是一个有用的诊断合并HS的标志物（特异性75％，敏感性100％）。Miyazaki等发现AOSD继发HS的患者血清血红素氧化酶明显升高，与其他血液病患者有显著差别，并且与血清铁蛋白升高程度呈正相关，经治疗血红素氧化酶与铁蛋白一样降低。其他可引起血清铁蛋白升高的疾病（如肝炎、血液系统疾病、皮肌炎等）患者的血红素氧化酶并不升高，这可以作为与其他血液疾病，包括有高铁蛋白血症的疾病鉴别的要点。

    Zou等第1次证明AOSD患者血清中巨噬细胞游走抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）的浓度升高。流式细胞计数显示其在单核细胞和T细胞中的表达升高，因而认为MIF可作为疾病评估和监测的重要标志物。

    4  诊断

    1992年提出的Yamaguchi诊断标准仍然是最敏感的。其敏感性为82.6％，特异性为91％，阳性预测值为70.3％，阴性预测值为95.2％，阳性似然比为10.3（4.7～17.1）。2002年Fautrel等提出了一个以糖化铁蛋白为主要条件的诊断标准。根据他们的工作，他们的诊断标准是最精确的：敏感性为80％，特异性为98.5％。尽管如此，临床实践中AOSD被认为是一个排除性诊断，尤其当表现为不明原因发热时。Crispin等新近制定了一个临床标准，根据他们的评估，证实其敏感性为76.9％，特异性为98％，阳性预测值为90.9％，阴性预测值为94.2％（表1）。

 

#p#副标题#e#

    5  治疗

    常规的治疗包括非甾类抗炎药如扑热息痛、糖皮质激素和抗风湿药如环孢菌素、甲氨蝶呤（MTX）、环磷酰胺、羟基氯喹等，静脉注射丙种球蛋白、血浆置换也有应用，但以上治疗的效果并不确定，即使联合用药亦是如此。基于对AOSD发病机制的新认识，生物治疗显示了良好的前景，但仍缺乏大规模的临床观察结果。这类新的治疗主要包括了以下几种。

    5.1 抗TNF治疗

    Yang等报道l例对环孢菌素和激素耐药的AOSD患者，因为左心室功能障碍而出现明显的充血性心衰和高铁蛋白血症，用TNF-a的拮抗剂融合蛋白依那西普治疗后，临床症状消失，左室收缩功能恢复正常。Thonhofer等报道1例并发肾功能不全、蛋白尿。多种药物治疗无效的41岁男性AOSD患者，经抗TNF—a抗体英夫利昔单抗静滴治疗，关节痛减轻。尿蛋白明显降低，后因故改用依那西普，关节炎消失，随访12个月，病情稳定。法国的一个20例患者的研究中，英夫利昔单抗单独治疗其中10例，依那西普单用于其中的5例。前者有4例获得完全缓解，2例失败的患者有儿童期发病现象，而该药已证实对全身性幼年特发性关节炎疗效不佳，其余病例获得部分缓解。总疗效似乎强于依那西普。近来Babacan等报道用英夫利昔单抗治疗难治性AOSD合并膜性肾小球肾炎，也获得了成功。另一种抗TNF—a抗体阿达木单抗在耐药AOSD患者治疗中的成功应用也有报道

    5.2 IL-l阻滞治疗

    K6tter等研究IL-1受体拮抗剂阿那白滞素在耐药（如糖皮质激素、免疫抑制剂、TNF拮抗剂）AOSD中的疗效，结果发现该药起效快（1～3 d），激素得以减量，血沉（ESR）、CRP、白细胞、铁蛋白和肝酶等恢复正常。在活动性疾病中中度升高的IL-1水平和高度升高的IL-18水平恢复正常。因而认为阿那白滞素对耐药和有生命威胁的AOSD有效，血清IL-18水平和CRP、ESR、肝酶、铁蛋白和白细胞一样，对判断疾病活动性和对治疗的反应有助。在法国一项规模较大的研究中，Lequerr等用阿那白滞素治疗20例全身性幼年特发性关节炎和15例AOSD，11例AoSD患者至少达到了美国风湿病学会的50％改善标准，2例患者激素完全停用，12例患者剂量减少45％～95％，疗效优于全身性幼年特发性关节炎。Naumann等研究阿那白滞素对8例耐药AOSD的疗效（其中6例经依那西普、2例经阿达木单抗、1例经英夫利昔单抗治疗而未获得长期效应），随访6～48个月，所有患者在首剂阿那白滞素注射后数小时内皮疹、关节炎等临床症状显著改善，CRP、ESR、铁蛋白、中性粒细胞等炎性标志物在1～4周内恢复正常（除1例的CRP和铁蛋白外），激素也得以快速减量。

    5.3 IL-6阻滞治疗

    De Bandt等用抗IL-6受体抗体Tocilizumab治疗1例病史lo年，大剂量激素以及MTX、来氟米特、沙立度胺、依那西普、英夫利昔单抗、阿那白滞素治疗效果不佳的36岁女性AOSD患者，剂量为8 mg／kg，每2周静脉注射1次，同时合用激素和MTX。用药4次后各项实验室指标恢复正常，5次后全身性症状消失，7次后关节症状消失，7个月后激素和MTX停用，患者恢复工作，肝酶及胆固醇保持正常。虽然一度因巨细胞病毒感染而停用，但重新应用后治疗反应依旧。新的成功治疗时有报道，Yoshimura等认为该药对耐药AOSD的关节损伤尤其有效。

    5.4 抗CD20B细胞治疗

    利妥昔单抗是一个以B细胞为靶向的抗CD20单克隆抗体，可清除B细胞。Ahmadi—Simab等H30首次报道将其用于2例依那西普和英夫利昔单抗治疗无效的耐药AOSD患者，静滴剂量为375 mg／m2，每隔4周静滴100 mg强的松龙，症状完全消失，口服强的松龙剂量由每天50 mg减至5 mg。流式细胞分析显示循环中的B细胞完全消除。治疗过程中未观察到任何严重的不良反应。Bartoloni等先后用皮质激素、英夫利昔单抗、依那西普与MTX联用治疗1例59岁白人男性AOSD患者。未获得病情的长期缓解，患者拒绝每天注射阿那自滞素，因此换用利妥昔单抗1 g（2次静脉注射间隔2周）与MTX联用，发热、关节炎等症状很快缓解，第2、3个周期间隔6个月进行，耐受性好，激素从每天50 mg渐减至5 mg，各种炎性指标逐渐降至正常。

    5.5 抗核转录因子KB治疗

    核转录因子KB与结节病等炎症性疾病有关，它存在于胞浆内，被TNF、IL-1和内毒素等炎性刺激物激活后转入胞核。其抑制剂沙立度胺在相关疾病的治疗中取得了明显效果。近来Criado等报道1例52岁白人妇女AOSD患者，MTX治疗第2个月炎症活动的标志物减少，但皮损未消失。改沙立度胺治疗，2周后皮损完全消退。认为该药可以作为治疗AOSD的一个选择。

    6 生物治疗的不良反应

    虽然AOSD的生物治疗取得了长足进展，但随着这种治疗在各种炎症性疾病中的广泛应用，耐药现象及不良反应也逐渐浮现出来。耐药现象主要出现在较早应用于临床的TNF-a拮抗剂依那西普、英夫利昔单抗，IL-1拮抗剂阿那白滞素等。不良反应包括感染、注射部位的反应、恶性肿瘤、血液系统不良反应（如全血细胞减少和再生障碍性贫血、血小板减少）、心血管系统不良反应（如充血性心衰及死亡）、自身免疫样综合征（如狼疮样综合征、抗核抗体、抗双股DNA抗体升高等）、神经系统疾病（如脱髓鞘样综合征、视神经炎、横贯性脊髓炎、多系统硬化、巴金森病等）、牛皮癣样皮肤损害等，以及血脂升高、肝功能异常、腹泻等。鉴于对IL-18在AOSD发病中所起的重要作用的新认识，我们期盼新的更有效的抗IL-18药物早日用于临床。