肾移植及其用药物治疗

导读肾移植与透析相结合已经成为治疗不可逆慢性肾衰竭的有效措施。为预防移植后排异反应，接受肾移植的患者均应终身服用免疫抑制药，且应根据供受者配型相符程度、免疫抑制药对受者的疗效及副作用制定个体化治疗方案，并且术后不同时期也应有不同用药方案。 常用

    肾移植与透析相结合已经成为治疗不可逆慢性肾衰竭的有效措施。为预防移植后排异反应，接受肾移植的患者均应终身服用免疫抑制药，且应根据供受者配型相符程度、免疫抑制药对受者的疗效及副作用制定个体化治疗方案，并且术后不同时期也应有不同用药方案。

    常用的免疫抑制药有环孢素(CsA)、他克莫司(FK506)、吗替麦考酚酯(MMF)等。为减少不同药物的不良反应、节省费用及临床病情的变化，常常是三种不同作用途径的药物联合应用，即二联、三联、短期四联用药，方案如下：

    二联用药：①CsA或FK506或硫唑嘌呤(Aza)＋泼尼松或CsA②FK506＋Aza；

    三联用药：CsA或FK506＋Aza或MMF＋泼尼松；

    四联用药：CsA或FK506＋Aza或MMF＋泼尼松＋短期使用生物制剂。

    肾移植术后3个月内，尤其是术后2～4周内，是肾移植成功的关键阶段，急性排斥反应大部分都发生在这一时期，为了加强预防移植肾急性排斥反应的效果，移植前就可用药预防。目前最常用的抗排异药物是CsA和糖皮质激素。经济条件许可时，可用FK506替代CsA。如果患者有肝功能异常、慢性肝炎，则宜用MMF替代Aza，FK506替代CsA，以预防加重肝损害。

    移植术后3～6个月，若患者无并发症发生，则进入了维持治疗期间。此期的免疫治疗方案各个移植中心并不相同，往往取决于患者的病情、经济状况及肾移植医生的临床用药经验，大多使用二联、三联治疗。在治疗过程中应特别注意CsA或FK506的血药浓度，调整药物用量。

    环孢素

    【适应症】用于：(1)预防同种异体肾、肝、心、骨髓等器官或组织移植所发生的排斥反应，也适用于预防及治疗骨髓移植时发生的移植物抗宿主反应(GVHD)。

    (2)经其他免疫抑制剂治疗无效的狼疮肾炎、难治性肾病综合征等自身免疫性疾病。

    【注意事项】

    (1)本品由乳汁分泌，对哺乳的婴儿可产生高血压、肾毒性、恶性肿瘤等潜在危险，故服用本品的母亲不得哺乳。

    (2)下列情况慎用：孕妇、肝肾功能不全者、高钾血症、感染、肠道吸收不良和对本品不耐受者等。

    (3)儿童用量可按或稍大于成人剂量计算。

    (4)老年人因易合并肾功能不全，故应慎用本品。

    (5)用药期间，定期检测肝、肾功能和监测血药浓度，以调整用药剂量。还应定期检查血压、血脂、血钾和镁。

    (6)本品经动物实验证明有增加致癌的危险性。人类也有并发淋巴癌、皮肤恶性肿瘤的报告，但尚无导致诱变性的证据。

    (7)若本品已引起肾功能不全或有持续负氮平衡，应立即减量或至停用。

    (8)若发生感染，应立即用抗生素治疗，本品亦应减量或停用。

    (9)在预防止疗器官或组织移植排斥反应及治疗自身免疫性疾病方面，本品的剂量常因治疗疾病、个体差异用本品后的血药浓度不相同而并不完全统一，小儿对本品的清除率较快，故用药剂量可适当加大。

    【禁忌证】对环孢素及任何赋形剂过敏者、严重肝肾损害、未控制的高血压、感染及恶性肿瘤者、孕妇和哺乳期妇女。

    【不良反应】

    (1)常见厌食、恶心、呕吐、齿龈增生伴出血、疼痛、约1/3用药者有肾毒性，可出现血清肌酐、尿素氮增高，肾小球滤过率减低等肾功能损害、高血压等。牙龈增生一般在停药6个月后消失。慢性、进行性肾中毒多于治疗后约12个月发生。

    (2)少见惊厥，其原因可能为本品对肾毒性及低镁血症有关。此外本品尚可引起AST及ALT升高、胆汁郁积、高胆红素血症、高血糖、多毛症、手震颤、高尿酸血症伴血小板减少、溶血性贫血、四肢感觉异常、下肢痛性痉挛等。此外，有报告本品可促进ADP诱发血小板聚集，增加血栓烷A2的释放和凝血活酶的生成，增强因子Ⅶ的活性，减少前列环素产生，诱发血栓形成。

    (3)罕见胰腺炎、白细胞减少、雷诺综合征、糖尿病、血尿等。(过敏反应一般只发生在经静脉途径给药的患者，表现为面、颈部发红，气喘、呼吸短促等。)产生各种不良反应大多与使用剂量过大有关，防止反应的方法是经常监测本品的血药浓度，调节本品的全血浓度，使能维持在临床能起免疫抑制作用而不致有严重不良反应的范围内。有报道认为如在下次服药前测得的本品全血谷浓度约为100～200ng／ml，则可达上述效应。如发生不良反应，应立即给相应的治疗，并减少本品的用量或停用。

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    【用法和用量】下列剂量范围仅作为用药的指南。环孢素血浓度的常规监测是很重要的，该结果可用来决定本品的剂量，以达到预期的血药浓度。

    除了某些情况需静脉滴注外，对大部分病例，推荐口服治疗。

    (1)成人：①器官移植：采用三联免疫抑制方案时，起始剂量一日 6～11mg/kg/并根据血药浓度调整剂量，根据血药浓度每2周减量一日 0.5～1mg/kg，维持剂量一日 2～6mg/kg，分2次口服。 在整个治疗过程，必须在有免疫抑制治疗经验医生的指导下进行。② 骨髓移植 预防GVHD：移植前一天起先用环孢素注射液，一日2.5mg/ kg，分2次静脉滴注，待胃肠反应消失后(约0.5～1月)，改服本品，起始剂量一日6mg/kg，分2次口服，一月后缓慢减量，总疗程半年左右。治疗GVHD：单独或在原用糖皮质激素基础上加用本品，一日2～3mg/kg，分2次口服，待病情稳定后缓慢减量，总疗程半年以上。③ 狼疮肾炎、难治性肾病综合征：初始剂量一日4～5mg/kg，分2～3次口服，出现明显疗效后缓慢减量至一日2～3mg/kg，疗程3～6月以上。

    (2)儿童，用量可按或稍高于成人剂量计算。

    【制剂与规格】环孢素胶囊：(1) 10mg；(2)25mg；(3)50mg；(4)100mg。环孢素注射液：5ml：250mg。环孢素口服液(微乳化溶液)：50ml：5g。

    麦考酚吗乙酯

    【适应症】用于预防同种肾移植病人的排斥反应及治疗难治性排斥反应，可与环孢素和糖皮质激素同时应用。

    【注意事项】

    (1)肝脏疾病 在酒精性肝硬化志愿者，肝脏实质疾病对MPA的糖苷酸化过程相对无影响，严重的胆道损害，如原发性胆汁性肝硬化，可能对这一过程产生影响。

    (2)肾脏疾病 ①严重慢性肾功能损害(肾小球滤过率＜25mL/min)，病人服用单剂量吗替麦考酚酯胶囊后，血浆麦考酚酸(MPA)和MPA的酚化葡萄糖苷糖(MPAG)的曲线下面积，比轻度肾功能损害病人及健康人高，应避免使用超过一次1g，一日2次的剂量，并且应对这些病人密切观察。②移植后肾移植功能延迟的病人，平均0～12小时MPA曲线下面积与正常恢复病人相仿，但MPAG0～12小时曲线下面积前者比后者高2～3倍。对这些肾功能延迟恢复的病人无需调整剂量，但应被密切观察。

    (3)对大鼠的研究发现本品可从乳汁中分泌。哺乳妇女不宜用。

    (4)下列情况慎用 肝、肾、心严重功能不全者。

    (5)接受肝脏同种异体移植的儿童患者安全性及有效性尚未确定。

    (6)与年轻人相比，老年人可能不良反应更多，剂量选择慎重。

    (7)在用药期间宜定期(1～3月)监测血象、肝功能等。第一个月每周一次进行全血细胞计数，第二和第三个月每月2次，余下的一年中每月1次。如果发生中性粒细胞减少(中性粒细胞绝对计数<1.3×109/L)，本品应停止或减量使用，并对这些病人密切观察；本品出现ALT升高不超过正常值3倍且不伴黄疸者可以继续用，但应追踪观察，如不恢复则需停药。

    (8)接受免疫抑制疗法的病人常采用联合用药的方式，

    (9)服用本品作为联合应用免疫抑制药物时，有增加淋巴瘤和其他恶性肿瘤(特别是皮肤癌)发生的危险。免疫系统的过度抑制也可能对感染的易感性增加。

    (10)本品起效时间较长，一般为3～6个月，因此判断药物的有效性宜在服用规定剂量的3个月以后。

    (11)本品不能与硫唑嘌呤同时使用，对这两种药物的同时使用尚未进行试验。

    (12)妊娠妇女避免使用本品，除非对胎儿潜在益处大于潜在危险。

    【禁忌证】对麦考酚吗乙酯和麦考酚酸有超敏反应者。麦考酚吗乙酯静脉制剂禁用于对聚山梨醇酯80(吐温80)有超过敏反应的患者。

    【不良反应】

    (1)消化系统：结肠炎(有时由巨细胞病毒属引起)，胰腺炎。

    (2)免疫抑制紊乱：严重的威胁生命的感染，例如：脑膜炎和感染性心内膜炎偶有报道，有证据表明一定类型的感染如结核和非典型微生物感染有较高的发生频率。

    (3)呼吸系统：肺间质异常，包括致命的肺纤维化少有报道，但在移植后服用麦考酚吗乙酯胶囊的患者中如出现呼吸困难、呼吸衰竭等肺部症状时，应考虑从此方面加以诊断。

    【用法和用量】

    (1)成人 ① 预防排斥,应于移植72小时内开始服用。肾移植病人服用推荐剂量为一次1g，一日2次。口服本品一日2g比一日3g安全性更好。② 治疗难治性排斥,?在临床实验中，治疗难治性排斥的首次和维持剂量推荐为一次1.5g， 一日2次。

    (2)如果发生中性粒细胞减少(中性粒细胞计数绝对值<1.3×109/L)，应停止或减量。

    (3)严重肾功能损害：对有严重慢性肾功能损害的病人(肾小球滤过率＜25ml/min/1.73m2)，应避免超过一次1g，一日2次的剂量(移植后即刻使用除外)。对这些病人应仔细观察。对移植后肾功能延期恢复的病人不需要做剂量调整或遵医嘱。

    (4)老人(大于等于65岁)：肾移植病人推荐的常用剂量对老年人是合适的。但要根据老年患者的实际情况合理调整给药剂量。

    【制剂与规格】吗替麦考酚酯胶囊：(1)250mg；(2)500mg。吗替麦考酚酯分散片：(1)250mg；(2)500mg。注射用吗替麦考酚酯：500mg。

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    他克莫司

    【适应症】用于预防肝、肾脏移植术后的排斥反应，治疗肝脏及肾脏移植术后应用其他免疫抑制药无法控制的排斥反应。

    【注意事项】

    (1)注射制剂内含有聚乙烯氢化蓖麻油，能引起过敏反应。

    (2)较肝功能正常的患者有较高的血药浓度(相对较长的半衰期和较低的清除率)，需监测全血浓度，并需调整使用剂量。

    (3)本品几乎完全代谢，脂溶性高且分子量为822，可预计无法用透析排除。此外给予单一剂量静注后，进入尿里的药物小于1％，肾衰患者或肾透析的患者并不需要调整剂量。但如果是本药引起的肾功能异常，则需调整剂量。

    (4)两岁以下的儿童患者在用本品前应作有关ENV血清学方面的检查。

    (5)老年人用药的临床资料较少，但均提示应与其他成人剂量相同。

    (6)用药期间应监测血压、心电图、视力、血糖、血电解质(尤其是钾)、肌酐、BUN、尿量、血液学指标、凝集试验及肝肾功能。如必要应降低本品用量。

    (7)心室肥厚、室间隔增厚及某些少见的心脏病均有报道，通常在药物减量或停药后能缓解。这些病例多数发生在血药浓度过高的儿童患者。对于这些高危人群应该进行超声心动图检查，如病情进一步发展，应考虑药物减量或停药。

    (8)对于一些神经系统并发症或中枢神经系统并发症也应考虑进行药物剂量调整。如发现患者有视力改变或神经系统功能障碍，应建议患者不要开车或进行危险的操作。

    (9)避免与环孢素一起应用，因此时环孢素的半衰期被延长。在从环孢素换用本品治疗时，尤其应该当心，在转换前后均要检测环孢素血药浓度。

    (10)长时间暴露在阳光下或行日光浴的患者要使用防晒霜。

    (11)本品会使免疫接种的效果下降，应避免使用减毒疫苗。

    (12)本品能干扰口服避孕药的代谢，应改用其他方式避孕。

    【禁忌证】对本品或其他大环内酯类过敏者、妊娠及哺乳期妇女。

    【不良反应】

    (1) 对病毒、细菌、真菌和/或原虫感染的易感性增加。

    (2)整个治疗期间都会出现肾功能异常(血肌酐升高、尿素氮升高、尿量减少)，应注意与排斥反应区分。

    (3)内分泌系统：高血糖和糖尿病。

    (4)中枢神经系统：频发震颤、头痛、感觉异常和失眠，大多数为中等程度，不影响日常活动；其它如不安、焦虑和情绪不稳等单独出现或同时出现。伴肝功能损害者出现重度神经症状的危险性高，用潜在的神经毒药物和感染都可导致这些症状。

    (5)心血管系统：常出现高血压，血药浓度超过25ng/ml时出现肥厚性心肌病，剂量减少或停药后可以恢复。

    (6)血液系统：贫血、凝血、血小板减少、白细胞增生或减少和全血细胞减少症。

    (7)高血钾或低血钾，低血镁、高血尿酸、?胃肠道症状如便秘、脱水、肝功能检查异常和黄疸、关节痛、肌痛和淋巴细胞增生等。

    【用法和用量】口服：胶囊一日2次，于餐前1小时或餐后2～3小时以水服用。如必要可将胶囊内容物悬浮于水，经鼻饲管给药。建议剂量只有起始剂量，然后在治疗过程中应由临床判定并辅以本品血中浓度的监测以调整剂量。无论是成人还是儿童，本品血药浓度维持20 ng/ml以下均有效。临床实践中，术后早期的2小时药物谷浓度一般维持在5～20ng/ml。

    (1)成人 ① 肝移植患者，初始剂量应为一日0.1～0.2mg/kg，分2次口服，术后6小时开始用药。②肾移植患者，初始剂量应为一日0.15～0.3mg/kg，分2次口服，术后24小时内开始用药。③ 对传统免疫抑制剂治疗无效的排斥反应：发生了排斥反应，且对传统免疫抑制剂治疗无效的患者，应开始给予本品治疗，推荐的起始剂量同首次治疗方案。④ 患者由环孢素转换成本品，本品的首次给药间隔时间不超过24小时。如果环孢素的血药浓度过高，应进一步延缓给药时间。由于本品半衰期长，剂量调整后需几天后血药浓度才能有变化。

    (2)肝功能不全的患者：对术前及术后肝损的患者必须减量，如早期移植物失去功能。

    (3)肾功能不全的患者：无须调整剂量。然而建议应仔细监测肾功能，包括血清肌酐值，计算肌酐清除率及监测尿量。血液透析不能减少本品的血中浓度。

    (4)老年患者：有限的研究认为与成人用量相同。

    (5)儿童 通常需要建议成人剂量的1.5～2倍，才能达到相同的治疗血浓度(肝功能、肾功能受损者情况除外)。肝脏及肾脏移植：一日0.3mg/kg，分2次给药。

    静脉注射：假如患者的临床状况不适于口服给药，则应该给予连续24小时的静脉输注。他克莫司治疗给药输注用浓缩液必须在聚乙烯或玻璃瓶中用5%葡萄糖注射或者生理食盐水稀释。所形成的最终输注用溶液的浓度必须在0.004～0.1mg/ml范围间。

    (1)成人 ①肝移植患者一日0.01～0.05mg/kg，24小时持续滴注，术后约6小时开始使用。患者情况允许，应尽快改为口服；②肾移植患者一日0.05～0.10mg/kg，24小时持续滴注，患者情况允许即改为口服给药。

    (2)儿童 通常需要成人建议剂量的1.5～2倍，才能达到相同的治疗血浓度(肝功能、肾功能受损者情况除外)。起始静脉剂量肝移植患者为一日0.05mg/kg，肾移植患者为一日0.1mg/kg，持续24小时滴注。

    【制剂与规格】他克莫司胶囊：(1)0.5mg；(2)1mg；(3)5mg。

    他克莫司注射液：1ml : 5mg。