慢性肾脏病进展的防止策略

    干预不断进展的慢性肾脏病目前大多仅能使进展得到延缓，少数可停止进展并恢复到原来一定的功能。上述措施为：针对发病机制包括细胞因子、生长因子、趋炎性因子，异常代谢，异常血流动力学；针对发病症状治疗，临床有实践意义的有合理的降低血压，彻底的减少蛋白尿，以及低蛋白饮食，使用他汀类的药物。除此以外使用醛固酮抑制剂，PPAR-γ激动剂，维甲酸、合理纠正代谢性酸中毒、以及中药等可能为进一步延缓进展方面的新策略。

    一、醛固酮阻滞剂

    高浓度醛固酮会造成心肌肥大、胶原沉积和纤维化，引起心肌损伤，最终导致病情恶化，过高水平的醛固酮还可通过抑制儿茶酚胺的组织摄取，能够加强交感神经活性，使交感和副交感神经系统平衡破坏，醛固酮还可以降低血管内皮细胞钠的浓度，使高血压患者动脉顺应性下降，对内皮依赖的乙酰胆碱舒血管反应降低。另外，心脏和血管的许多细胞，如心肌细胞、成纤维细胞、内皮细胞等，在心脏疾病状态下，通过AngII、钾和ACTH的刺激，也能合成醛固酮，且其在局部水平可以高于循环。新型醛固酮拮抗剂eplerenone对雄激素和孕激素受体的结合率远低于安体舒通，因此不良反应也明显下降。经动物研究证明，eplerenone能降低氧化应激反应、改善内皮细胞功能、减少血小板聚集、降低基质金属蛋白酶活性、改善心室重构现象。临床应用于急性心梗后心衰，也得到了良好的治疗效果。

    醛固酮在肾脏疾病中的作用也为人们广为注意：在5/6肾大切模型和阿霉素肾病综合征模型的大鼠都表现出明显的高醛固酮血症，可达正常的10倍以上，动物表现为高血压、蛋白尿和肾小球硬化。使用ACEI或ARB类药物后伴随着醛固酮水平下降，病变明显减轻。然而，外源再给予醛固酮后，以上症状和肾脏病变又加重。另一些动物模型，如SPSHR、放射性肾病、环孢素中毒性肾病、血管紧张素－盐－NO合成抑制剂L-NAME高血压肾病，在肾脏损伤的同时也都伴有不同程度的醛固酮水平升高，应用醛固酮拮抗剂或肾上腺切除后，肾脏损害都能有所减轻。以上模型血管紧张素是参与其中的，而对于盐皮质激素－高盐饮食的高血压实质性肾小球损伤大鼠，肾素产生受抑制的，ACEI、ARB药物治疗也无效，则更有力的说明醛固酮对慢性肾脏病变的发展起着重要的、独立的促进作用。

    我科工作证实醛固酮系统不仅在传统部位存在，在培养系膜细胞中也存在，这表现为合成醛固酮几个主要成分包括醛固酮合成酶，盐皮质激素受体，以及11β-HSD2均可测到。外源性AngII可以使该合成酶表达增加，高钾也可显示出相似效果。外源性醛固酮在该细胞中可使由高糖所致的纤维联结蛋白产生增多减轻，进一步证明，此外我们还观察到在培养的肾上腺皮质连接小管细胞（M2）细胞中醛固酮可以促使该细胞表达VEGF。此外，在PAI-I基因敲除小鼠中我科工作也证明醛固酮的致纤维化作用主要与PAI-I活化有关。

    二、PPAR-γ激动剂

    PPAR-γ是一种核受体，有天然配体和人工配体两种。天然的配体主要有脂肪酸，前列腺素的产物，人工配体为三唑皖二嗪类，它们与脂肪酸代谢，巨噬细胞功能，增加胰岛素敏感性等有关，TZD还可以抑制TGFβ、PAI-1。我科工作证实在系膜细胞中TZD在不影响糖代谢的背景下可以控制高糖和AngII刺激下的ECM增生，该作用是通过下调ERK以及上调细胞浆中IKB而完成。在单侧输尿管结扎大鼠模型中TZD可以明显减轻间质纤维化，同时证实该作用是通过上调保护性Smad，减轻ED1细胞和M-CSF mRNA表达。TZD还通过抑制ROS产生以及促进抗氧化作用等起保护作用。最后我们还证明培养的足突细胞上证明PPAR-γ激动剂可以保护由PAN所致的足突细胞损害以及肾小球硬化等。

    三、全反式维甲酸（atRA）

    atRA在培养的心肌细胞中可以抑制心肌细胞增生，肥大以及细胞外基质生成，在培养的系膜细胞中可抑制机制金属蛋白酶2的水平，我们在5/6大部切除大鼠中证实，atRA可以明显减少ECM生成，此外还观察到在应用atRA后肾脏AT1受体下调，血PRA水平下降等，提示其与RAS之间相互关系。

    四、纠正代谢性酸中毒

    代谢性酸中毒在肾脏疾病中相当常见，慢性酸中毒氢离子，从肾脏细胞里到细胞外，引起细胞胞浆血钾下降以及小结石等。时间长后可引起一氧化氮活力下降，盐敏性高血压。酸中毒可以刺激肾素血管紧张素系统造成比较多的血管紧张素2，继而使氨合成增加，经小管间质里排泄，可造成肾小管间质性纤维化。酸中毒时、肾小管对拘橼酸重吸收增加，致使肾脏结石形成。酸中毒还可以通过刺激糖皮质激素，以及造成胰岛素抵抗。

    应用培养的系膜细胞我科工作也证实代谢性酸中毒可以造成系膜细胞肥大、增生，PCNA表达明显上调，以及P21、P27蛋白明显改变，其中钠、氢交换子3（NHF3）NHE３以及内皮素IB受体等可能参与其中机制。

    五、中药

    黄芪、川芎等早就被广泛应用在各种慢性肾衰病人中，我科工作证实黄芪可以慢性减少蛋白尿降低肾组织中的蛋白糖基化高级产物的受体，川芎可以下调内皮素A受体，减少骨桥蛋白（Osteopontin）的作用，有趣的是在许多实验大鼠模型中黄芪、川芎对肾脏的保护作用与血管紧张素转化酶抑制剂相似，但它们并不降低血压，同时对P38、ERK等与RAS特殊有关的信号蛋白改变无关，说明该类药物的特殊作用。