C反应蛋白（CRP）在儿科中的临床意义

    1930年，Tillett和Francis首次在急性大叶性肺炎患者的血清中发现一种能 在Ca2+存在时与肺炎球菌细胞壁中的C－多糖发生特异性沉淀反应的物质。1941年， Avery等测知它是一种蛋白质，故称为C反应蛋白（CRP）。1944年，Jones将其作为临床风湿热诊断标准的次要指标之一。后来，人们在非感染性疾病和感染性疾病患者的急性期血清中都测到了C反应蛋白（CRP），于是人们认为，C反应蛋白（CRP）是组织损伤的一种非特异性反应。进一步研究发现：病毒或细菌感染、梗塞、免疫复合物沉积等因素都可导致组织损伤。在组织损伤的急性期，肝脏合成的一些血浆蛋白显著增加，这些蛋白质通称为急性时相蛋白，其中C反应蛋白（CRP）是急性时相蛋白中变化最显著的一种。近年来，随着许多灵敏、准确而简便的检测手段的相继问世，对C反应蛋白（CRP） 的研究进展较快，目前， 它的测定广泛地应用于临床疾病的早期诊断及鉴别诊断。

    （一）生物学特性：血清C反应蛋白（CRP）（下述C反应蛋白（CRP）若无特殊注明均指血清C反应蛋白（CRP））由肝脏合成。白细胞介素1b、6以及肿瘤坏死因子是其合成的最重要的调节因子。C反应蛋白（CRP）的分子量为105 500，由含有五个相同的未糖基化的多肽亚单位组成，每个亚单位含有187个氨基酸，这些亚单位间通过非共价键连结成环状的五聚体，并有一个链间二硫键。C反应蛋白（CRP）不耐热，66度30分钟即可被破坏。

    若C反应蛋白（CRP）和磷酸胆碱及半乳糖残基结合， 则可以激活补体的经典途径并充当调理素的作用。近年来研究还发现，C反应蛋白（CRP）具有调节炎症过程和防御感染性疾病的作用。

    正常健康人的C反应蛋白（CRP）值非常低，一般＜0.8 mg/L，90%的正常人＜0.3 mg/L，99%的正常人C反应蛋白（CRP）＜1.0 mg/L。而在炎症或急性组织损伤后，C反应蛋白（CRP）的合成则在4～6小时内迅速增加，36～50小时达高峰，峰值可为正常值的100～1 000倍，其半衰期较短（4～6小时）。 经积极合理治疗后，3～7天迅速降至正常。C反应蛋白（CRP）的水平与组织损伤后修复的程度有密切关系。因此C反应蛋白（CRP）可作为疾病急性期的一个衡量指标，并且C反应蛋白（CRP）不受性别、年龄、贫血、高球蛋白血症、妊娠等因素的影响， 因而它优于其它急性期的反应物质。

    （二）与其它急性相反应物的比较：临床最常用于急性相检测的指标是血沉（ESR），它可以间接测量纤维蛋白的水平，但其变化范围在病人与健康人之间交叉较大，因而对其结果的制定受到影响，并且它对急性炎症的反应较慢，一般2～3天才开始升高，尽管经积极有效地治疗，ESR几周后仍不降至正常，同时ESR还受到年龄、性别、贫血等因素的影响。由此看，ESR无论是在出现还是消退时间上，都较C反应蛋白（CRP）差，并且尚受较多因素的影响。

    其它的急性相反应物如α1－酸性糖蛋白、α1－糜蛋白酶和血清淀粉样蛋白A等都因正常值与异常值间重叠范围较大、对炎症的反应升高缓慢及半衰期较长、正常值或异常值的标准问题未得到解决等，使临床应用受到限制。

    此外，对感染的反应，细胞因子（cytokins）可能在C反应蛋白（CRP）反应之前即升高，但由于对其研究有限，对它的认识尚待进一步明确。

    （三）检测方法：C反应蛋白（CRP）的测定方法较多，一般分为定性与定量两种。包括用纯化了的肺炎球菌C-组分与病人血清反应的沉淀法、肺炎球菌荚膜肿胀试验、特异性抗血清与C反应蛋白（CRP）反应的毛细管沉淀试验、补体结合试验、乳胶凝集试验、乳胶扩散沉淀试验等，但它们的灵敏度低。随着放射免疫（RIA）、荧光免疫（FIA）、酶标免疫（ELISA） 和比浊法等的发展和广泛应用，人们便可在很短的时间内准确地测出血清C反应蛋白（CRP）值。目前应用最广泛的是比浊法。

    （四）C反应蛋白（CRP）在儿科临床的应用： C反应蛋白（CRP）是急性相的反应物质，在儿科应用比较广泛。虽然C反应蛋白（CRP）浓度的改变仅反映了疾病的非特异性变化，但对临床疾病的诊断、鉴别诊断及疗效的观察上均有重要的参考意义。

    1.感染性疾病：长期以来，对感染性疾病的早期诊断、抗生素疗效的观察上仍是一个问题。C反应蛋白（CRP）是感染的急性期反应物。组织炎症时，由巨噬细胞释放白细胞介素（IL）等刺激肝细胞合成C反应蛋白（CRP）参与机体反应，尤其是细菌感染其阳性率可高达96%，它不受其他因素的影响，即使是反应低下、常规检查正常的患者，C反应蛋白（CRP）亦可呈阳性，并随着感染的加重而升高。同时它还有助于细菌、病毒感染的鉴别。一般来说。急性细菌感染，C反应蛋白（CRP）的值在15～35 mg/L之间，它的值可能与组织损伤的严重程度有关。大多数病毒感染的患者，C反应蛋白（CRP）值较低，＜2～4 mg/L。有时可升高，甚至＞10 mg/L。虽然C反应蛋白（CRP）不能准确地用于区分感染的病原，但结合临床表现、其它化验检查及对治疗的反应，对临床的诊断是有一定帮助的。

    C反应蛋白（CRP）还可以用于监测对治疗的反应及是否有合并症出现。在临床疑似细菌性感染中，监测未成熟与成熟中性白细胞的比例、白细胞计数及C反应蛋白（CRP）值可指导抗生素的应用。若上述各值在发病后24小时内仍正常，则可以不用抗生素；若升高的C反应蛋白（CRP）下降后又出现第二次升高，则应考虑加大抗生素剂量。但在新生儿败血症时，在感染控制后或在证实复查细菌培养阴性之前，还不能根据C反应蛋白（CRP）值而停止使用抗生素。

    1）新生儿期感染：新生儿时的C反应蛋白（CRP）是在胎儿期自身产生，而不是由母体经胎盘传递的。在新生儿生后3天内测C反应蛋白（CRP）是没有特异性的，因为分娩可使C反应蛋白（CRP）应激性升高。虽然新生儿的免疫系统尚不成熟，但在急性炎症时，肝脏可以合成大量的C反应蛋白（CRP）， 因而大多数细菌感染的新生儿，C反应蛋白（CRP）在一定时期内均有升高，C反应蛋白（CRP）的升高亦可出现于非细菌感染的情况下，如胎粪吸入、呼吸窘迫综合征等。

    新生儿败血症在活产婴中的发生率为1‰～8‰。由于新生儿，尤其是早产儿常常不会象年长儿那样出现发热、白细胞升高等支持感染的指标，病原菌的分离、培养需要时间较长，并且阳性率低，从而使新生儿败血症的早期诊断受到限制。Da Silva 等人认为C反应蛋白（CRP）是一种诊断新生儿败血症的手段。 新生儿败血症早期，C反应蛋白（CRP）的敏感性为47%～100%，特异性是6%～97%，阴性预期值往往高于阳性预期值。变化范围如此之大，可能与C反应蛋白（CRP）的正常值、检测方法、样本的收集时间和方法以及患者的挑选等因素有关。

    2）脑膜炎：自1950以来，即有报道C反应蛋白（CRP）对于诊断细菌性脑膜炎有指导意义。近年来，在儿科，还常应用C反应蛋白（CRP）值来鉴别脑脊液（CSF）结果不能区分的病毒性脑炎及细菌性脑膜炎，并通过监测其值来观察患儿对抗生素的反应。

    CSF中的C反应蛋白（CRP）量要远远低于血清，这可能是由于肝脏合成的C反应蛋白（CRP）释放入血后要通过超滤作用才能到达CSF所致。一旦C反应蛋白（CRP）进入CSF，它就与损伤的组织结合。由于对CSF、C反应蛋白（CRP）研究较少，目前仍沿用血清C反应蛋白（CRP）分析代替CSF。Hansson 等发现细菌性脑膜炎与病毒性脑膜炎患者的血清C反应蛋白（CRP）值有重叠，因而鉴别二者感染不应单靠监测C反应蛋白（CRP）值，还应结合临床表现、作CSF检查及其他可能提供病原学的化验检查进行综合分析。

    细菌性脑膜炎经积极治疗后，C反应蛋白（CRP）在几天内迅速下降，而CSF中蛋白升高、糖降低， 血ESR升高等均有一个滞后期，因此，C反应蛋白（CRP）对治疗的反应要优于其它辅助检查。

    其他神经系统疾病，如分流手术后的脑积水的感染，亦可使用C反应蛋白（CRP）作为监测指标。手术后，C反应蛋白（CRP）可升高。若维持几天仍高，则提示有术后感染，反之则无感染存在。

    3）菌血症：3%～4%的发热儿童可发生菌血症， 即使许多人找不到明确的感染灶。Peltola等认为发热、没有感染征象而伴C反应蛋白（CRP）升高的儿童，有必要考虑深部感染的可能，应作进一步的微生物监测，如血培养等。

    4）呼吸系统感染：在临床上，不能单纯依靠ESR值、白细胞计数和X线来鉴别下呼吸道感染是细菌性还是病毒性。虽然当C反应蛋白（CRP）＞4 mg/L，同时肺内有渗出，尤其是病程＞12小时时，应考虑为细菌感染，应使用抗生素治疗，但研究表明，单纯C反应蛋白（CRP）升高，不能准确区分出病毒、细菌感染，亦不能作为是否应用或终止抗生素的指标。

    其他的呼吸道疾病中，C反应蛋白（CRP）的值对临床有指导意义。如C反应蛋白（CRP）是反应囊性纤维化加重的一个指标，不伴有感染的支气管哮喘，C反应蛋白（CRP）常正常。

    5）中耳炎：在儿科，几种常见的疾病之一是急性中耳炎。大多数人认为它是细菌感染，故常规使用抗生素，但病毒也可能是急性中耳炎的病原。微生物学的诊断需要鼓室穿刺，由于这不是常规，从而导致了抗生素的滥用。研究表明，C反应蛋白（CRP）在8～40mg/L范围时，结合微生物培养、血清学监测，对于细菌性中耳炎的鉴别诊断有指导意义。

    6）胃肠道感染：在伴有急性腹泻的细菌性或病毒性胃肠炎的鉴别上，Borgnolo等对C反应蛋白（CRP）与ESR作了比较，认为C反应蛋白（CRP）优于ESR。若C反应蛋白（CRP）＞12 mg/L，则是做大便培养的指征，并且应使用抗生素，这就减少了大量细菌性感染的患者而未用抗生素的比率。

    7）泌尿系统感染：C反应蛋白（CRP）对于鉴别膀胱炎、肾盂肾炎，预测严重肾损害的危险性有一定指导意义。当高度怀疑细菌性泌尿系感染时，经积极抗生素治疗后，C反应蛋白（CRP）迅速下降，亦可有下降非常缓慢的。

    8）骨及关节感染：近年来，C反应蛋白（CRP）和发热一起被用于决定关节炎积液时是否需要关节穿刺的指征。大多数不伴有败血症性关节炎的急性血源性骨髓炎的患儿，经积极治疗后，升高的C反应蛋白（CRP）在一周内迅速降至正常。ESR亦有相似的改变，但它出现的时间及下降的时间要比C反应蛋白（CRP）晚，而白细胞计数则反应不敏感。C反应蛋白（CRP）的再度升高可能是败血症性骨炎、关节炎复发的重要指征。

    2.慢性炎性改变： C反应蛋白（CRP）对于某些反应炎性的活动、消散及抗炎治疗的效果，均是一个理想的指标。C反应蛋白（CRP）值在与疾病活动严重程度的相关性上要优于ESR及放射学表现。在风湿性关节炎中，其相关性较大，而在硬皮病、皮肌炎、系统性红斑狼疮，则相关性较小，甚至无相关性。

    对怀疑风湿热的患儿，若C反应蛋白（CRP）正常则不支持诊断。对于风湿性心脏炎行激素治疗后，C反应蛋白（CRP）可迅速下降；但若疾病未控制，则停药后C反应蛋白（CRP）出现反弹；若疾病活动期完全控制，则C反应蛋白（CRP）可降至正常。

    3.手术前后及烧伤：在儿外科及烧伤患者，对C反应蛋白（CRP）研究较少，一些结果均来自成人。C反应蛋白（CRP）常在术后48～72小时升高（＞10 mg/L）。若无术后合并症，则C反应蛋白（CRP）值下降，3～7天达正常。若C反应蛋白（CRP）持续不降，则提示继发感染。在烧伤上，C反应蛋白（CRP）与烧伤面积、烧伤深度和感染程度有关。小面积烧伤与大面积烧伤相比，后者C反应蛋白（CRP）明显升高。若不合并感染，则于烧伤后三天C反应蛋白（CRP）开始下降，一个月内迅速降至正常，若合并感染则C反应蛋白（CRP）再度升高。

    4.免疫异常及移植：约40%伴有发热和白细胞增多的免疫异常患者，其血培养证实为细菌感染，C反应蛋白（CRP）增高。因这类患者感染反应弱，发热可能是严重感染的唯一征象，故要结合相关的化验检查。化学治疗、输血等可能影响其它化验结果（如ESR），但C反应蛋白（CRP）不会受到影响。

    恶性肿瘤的患者，C反应蛋白（CRP）不会升高，故它的值在指导临床使用抗生素上可能有意义。

    在移植患者，大多数出现排斥反应和急性感染时，C反应蛋白（CRP）均升高。Van Lente 等认为，C反应蛋白（CRP）是肾脏排斥反应的敏感指标，但它不是心脏排斥反应的敏感指标。人们还发现，免疫抑制的类型亦对C反应蛋白（CRP）有影响。

    （五）结论：综上所述，C反应蛋白（CRP）在儿科临床的监测中，应用范围较为广泛，在一些领域较常规检查更敏感，特异性较高，它可以辅助细菌与非细菌感染间的鉴别，判断组织炎症或损伤的程度，而且有利于观察患者对治疗的反应及术后监测。但据目前的研究数据尚不能将C反应蛋白（CRP）变化作为唯一使用或终止使用抗生素的依据。