支气管哮喘的药物治疗

    支气管哮喘（简称哮喘）是一种以嗜酸粒细胞、肥大细胞反应为主的气道变应性炎症和气道高反应性为特征的疾病。临床上表现为反复发作并伴有哮鸣音的呼气性呼吸困难、胸闷或咳嗽。其防止的常用药物有β2肾上腺素受体激动剂、M胆碱受体阻滞剂、磷酸二酯酶抑制剂、肾上腺皮质激素、抗白三烯等，近年来，许多新的药物治疗方法以及一些老药新用屡见报道，现对支气管哮喘的药物治疗现状综述如下。

    一、糖皮质激素类

    肾上腺皮质激素类药物治疗哮喘已近40年，是治疗哮喘的一线药物，其平喘作用机制较为复杂，主要机理为干扰花生四烯酸代谢如白三烯及前列腺素合成，减少微血管渗出，抑制细胞因子生成，抑制炎症细胞迁移和活化，增加呼吸道平滑肌对β2受体兴奋剂的反应性。此类药物过去多通过口服、注射方式给药（氢化可的松、地塞米松、甲基强的松龙）。由于吸入用药可以较高浓度迅速到达病变部位，起效迅速，且所需药物剂量较小，全身不良反应较轻，故应大力提倡。目前常用的吸入治疗的糖皮质激素有2种：丙酸倍氯米松（必可酮气雾剂）和布地奈德（普米克气雾剂）、氟替卡松等，临床上可用于哮喘持续状态或重症患者应用其它药物无效时应用，哮喘早期吸入激素作为抗炎剂可有效控制或预防因炎症持续存在而继发的结构变化，防止出现不可逆的呼吸道梗阻。氟替卡松较丙酸倍氯米松和布地奈德有更强的亲脂性和糖皮质激素受体亲和力，具有更高的抗炎活性，药效维持时间长，有较好的应用前景。早期吸入激素不仅改善症状，还可改善哮喘的长期预后，防止肺功能的进一步恶化，且能使部分患者逆转哮喘的自然病程。有研究显示经过12周的治疗，吸入丙酸氟替卡松提高了不同病情哮喘患儿峰值呼气流速（PEFR）值占预计值的百分比或一秒钟用力呼气量（FEV1）值占预计值的百分比，表明其明显改善了哮喘患儿的肺功能，丙酸氟替卡松还能够改善哮喘患儿的气道高反应性，表现为通过一段时期使用，患儿支气管激发试验PD20FEV1明显增加，气道高反应性明显改善。

    二、选择性β2受体兴奋剂

    β2肾上腺素受体激动剂扩张支气管的作用较快，可与气道平滑肌内的β2受体特异性地结合并激活该受体，并激活腺苷酸环化酶，增加cAMP的合成，提高细胞内cAMP的浓度，舒张支气管平滑肌。同时，该类药物还可通过与肺组织细胞表面的β2受体作用来抑制气道肥大细胞释放过敏炎性介质，有助于预防哮喘的发作，从而使β2肾上腺素受体激动剂成为首选的支气管扩张剂。此类药物目前常用的有沙丁胺醇（舒喘灵片、喘乐宁气雾剂）、特布他林（喘康速气雾剂、博力康尼片）、克仑特罗（氨哮素）、丙卡特罗（美普清）、福莫特罗、沙美特罗（施立稳）等。短效的β2肾上腺素受体激动剂以沙丁胺醇为代表，该药起效较快，是较理想的控制哮喘急性发作的药物。丙卡特罗、福莫特罗、沙美特罗则作为长效制剂应用较广，可持续12小时缓解症状，适用于慢性哮喘、夜间发作性哮喘。虽然β2肾上腺素受体激动剂选择性较强，但在剂量较大时仍可出现心动过速、肌肉震颤等副作用，久用或用量过大，副作用严重，其发展方向仍是提高选择性，并研究联合用药方案，以增强疗效，延长作用时间，减少不良反应。糖皮质激素和长效β2受体激动剂联合应用已渐成为完全控制哮喘的有效手段。有报道吸入舒利迭（组成为沙美特罗50μg、丙酸氟替卡松100μg）治疗小儿哮喘20例，与单纯吸入丙酸氟替卡松比较疗效有显著性差异，治疗中可使皮质激素减量过程缩短，维持剂量小，减少激素的副作用具有较为明显和理想的治疗效果。

    三、茶碱类

    茶碱用于哮喘的治疗已有60多年的历史，具有舒张支气管平滑肌，并有强心、利尿、扩张冠状动脉作用，亦可兴奋呼吸中枢和呼吸肌。动物和人体研究表明，茶碱具有一定的抗炎和免疫调节作用，可减少嗜酸性粒细胞在气道的浸润，降低T淋巴细胞的增殖和积聚，抑制夜间哮喘时的抗原诱导的迟发反应。辛晓峰等对10例哮喘患者在每天口服400mg茶碱缓释片治疗6周后，观察其血清T淋巴细胞亚群和IgE水平的变化，结果发现茶碱能显著提高哮喘患者外周血中的CD8T淋巴细胞数，并有降低IgE水平的趋势，说明茶碱具有免疫调节作用。茶碱口服常用的有氨茶碱和控释型茶碱，用于轻、中度哮喘发作。控释型茶碱用后昼夜血液浓度稳定，作用持久，尤其适用于控制夜间哮喘发作。该类药物能降低持续哮喘的发作频率和缓解其严重程度，长期应用可有效控制哮喘症状，改善患者生活质量。但该类药物治疗窗狭窄，常见恶心、脑血流量减少、失眠、头痛、高血糖、室性心律失常等副作用。由于许多药物如抗生素类的红霉素、头孢克洛以及大多数喹诺酮类；抗结核药中的利福平和异烟肼，消化系统药物中的甲氰咪胍和雷尼替丁，平喘药舒喘灵等均可影响氨茶碱的药动学，使氨茶碱的血药浓度增加或降低，而茶碱的血药浓度是临床治疗中的重要指标，因此，应对患者进行体内药物分析，实施血药浓度监测，以便及时调整剂量，制订合理的个体化给药方案。

    四、抗胆碱药物

    M胆碱受体阻滞剂是临床上最早用于治疗哮喘的药物。该类药物具有抗炎作用，不仅可通过阻断M3受体来降低迷走神经兴奋性，产生支气管扩张作用，还可通过阻断肥大细胞表面的胆碱受体，阻止乙酰胆碱的释放，促进肥大细胞释放过敏介质。目前常用的药物有异丙溴胺（异丙阿托品、爱喘乐）、氧托品、贝罗都尔等。有人用0.025%异丙阿托品雾化吸入，60min后各项肺功能均有不同程度改善，尤其是气道阻力明显降低。此类药物的支气管扩张作用弱于β2肾上腺素受体激动剂，对夜间发作的哮喘疗效较好，适用于急重症哮喘及因颤抖、心悸等不宜应用β2肾上腺素受体激动剂的哮喘患者，常与短效β2肾上腺素受体激动剂联合应用来增强疗效，尤其适用于夜间哮喘及痰多的哮喘患者，以及某些应用β2受体兴奋剂不良反应明显的患者。但这类药物对M受体选择性较差，可能阻断M2受体从而抑制负反馈调节，进而增加乙酰胆碱的释放，此外，剂量过大会引起口干、瞳孔散大、尿潴留等副作用。

    五、白三烯受体拮抗剂

    白三烯受体拮抗剂为新型非激素类抗炎药物，能有效地预防白三烯多肽所致的气道通透性增加而减轻气道水肿，抑制白三烯多肽产生的气道嗜酸性细胞浸润，还能抑制淋巴细胞和组织细胞的升高，减少因肺泡巨噬细胞刺激产生的过氧化物，并能抑制抗原激发产生的气道高反应和血小板活性因子引起的支气管痉挛。因此，抑制白三烯的合成或拮抗白三烯受体可有效地预防和治疗哮喘[6]，改善哮喘症状和肺功能等。此类药物包括孟鲁司特、扎鲁司特（安可来）、异丁司特等，其中，扎鲁司特具有高选择性，可显著降低轻度哮喘患者对致敏原激发的反应。据报道，40例哮喘患者服用扎鲁司特4周，结果发现该药可有效提高患者的FEV1,减少患者夜间憋醒次数和日间发作次数，减轻发作症状及减少β2肾上腺素受体激动剂的应用，并能改善肺功能及患者的生活质量。

    六、免疫调节剂

    此类治疗包括抗IgE治疗、抗IL-5治疗、基因治疗等。哮喘发病过程中肥大细胞的介质释放依赖于IgE抗体，对IgE的阻断亦成为哮喘防止的重要手段。抗IgE的单克隆抗体Omalizumab对中、重度哮喘治疗均有效，对高剂量ICSs控制不好的哮喘亦有效，在重症哮喘治疗时，它可作为ICSs的辅助治疗，并能减少ICSs的用量。抗IL-5是由Th2型细胞分泌的细胞因子，对Eos的分化、成熟、黏附、浸润、凋亡有独特的作用。动物试验显示应用IL-5单克隆抗体可抑制小鼠气道中Eos的浸润及气道高反应性。基因治疗是指运用DNA重组技术，设法修复或调节细胞中有缺陷基因，使细胞恢复正常功能，以达到治疗哮喘的目的。纠正哮喘基因的药物包括DNA疫苗、抗哮喘基因药物。国外多采用正常基因替代缺陷基因或是添加基因治疗。随着基因治疗技术的发展，基因疗法将成为哮喘所有治疗方法中前景最为乐观的一种治疗方法。氨甲蝶呤、环孢菌素已被证实对激素依赖性哮喘有一定疗效；静脉滴注丙种球蛋白可降低血IgE水平，减轻速发型变态反应，对重症哮喘患儿，应用丙种球蛋白静脉注射剂量为200～400mg.kg-1.d-1,疗程3d，可阻止病情恶化。

    七、中药

    中医认为哮喘的发生是由于宿痰内伏于肺，以至痰阻气道，肺失肃降，气道挛急，属本虚标实之症。运用中药对其进行分型、分期辨证论治，可有效控制哮喘症状。一些中药的有效成分如当归中的蒿本内酯的平喘作用与氨茶碱相仿。从银杏叶及其果中提取的生物碱银杏苦内酯连续雾化吸入，可有效降低哮喘患者呼吸道炎症和呼吸道高反应性，防止哮喘发作，是一类具有前途的药物。戴琪等研究结果显示经六味地黄丸治疗后，不但PEFR均值上升，而且治疗后痰液中的嗜酸性细胞明显低于治疗前。证实补肾法不但能改善支气管哮喘病人的肺功能，还有很好的抗炎作用。据报道，对25例哮喘患者应用黄芪注射液，发现可降低其气道高反应性。

    八、其他治疗哮喘药物

    有报道超声雾化吸入维生素K3治疗支气管哮喘急性发作，其有效率达90.3%，其机理与维生素K3抑制钙流入细胞内、促使体内cAMP合成、对抗乙酰胆碱、去甲肾上腺素和组胺对气道平滑肌的作用以及延缓糖皮质类固醇在肝内的分解有关。红霉素对支气管哮喘有效，尤其对慢性哮喘有良好作用。患者在无菌感染迹象时少量用药即可显效，提示与抗菌作用无关。有报道112例哮喘患者应用红霉素联合氨茶碱治疗与120例常规治疗比较，疗效明显优于对照组，其平喘机理可能是抑制T淋巴细胞、抑制中性白细胞的趋化、消除氧自由基而发挥平喘作用。有关的前瞻性研究证实，对重症哮喘患者，在常规抗哮喘治疗的基础上，静脉注射硫酸镁可改善肺功能。国内的研究者比较了等渗硫酸镁（7.5%硫酸镁4ml）、沙丁胺醇溶液（0.1%沙丁胺醇4ml）和以等渗硫酸镁为溶媒的沙丁胺醇（0.5%沙丁胺醇1ml+7.5%硫酸镁4ml）溶液3组患者雾化吸入治疗急性支气管哮喘，结果显示3组肺功能在雾化吸入后显著高于吸入前，以等渗硫酸镁为溶媒的沙丁胺醇溶液组又显著高于沙丁胺醇组。有报道利多卡因雾化吸入治疗哮喘急性发作也得到满意效果。另外，速尿不仅有止喘、化痰的作用，并有消除黏膜水肿的作用，速尿可抑制由支气管收缩剂诱发的不同细胞类型的激活，对各种渗透性和非渗透性刺激均具有良好的支气管保护作用。冯起校等通过用速尿雾化吸入治疗哮喘，每次吸入速尿（20mg,每日2次）及其赋形剂；对照组仅吸入其赋形剂，观察治疗10d,结果治疗组肺功能均有不同程度改善，其中VC、用力FVC与FEV1改善有显著意义。

    总而言之，治疗支气管哮喘的药物较多，应根据患者病情状况、哮喘类型等合理选择用药，遵循个体化、联合应用，以最小剂量、最简单的联合，最少的不良反应达到最佳控制症状的原则。