米非司酮在妇科的临床应用前景

    米非司酮是一种合成类固醇药物，结构类似炔诺酮，可通过与孕酮争夺受体而阻滞孕激素活性；此外米非司酮还可抑制下丘脑-垂体-卵巢轴的功能、抑制排卵、干扰子宫内膜发育等作用，临床上米非司酮除了应用于早孕、中孕药物流产、异位妊娠保守治疗、紧急避孕外，近10年来人们还尝试将米非司酮用于子宫肌瘤、围绝经期功血、胎盘植入和子宫内膜异位症的治疗，现将米非司酮在这些方面的临床应用综述如下。

    1.米非司酮治疗子宫肌瘤

    子宫肌瘤是女性生殖器官最常见的良性肿瘤，常造成异常阴道出血、贫血、腹痛、不孕或流产等，影响广大妇女的身心健康，手术切除子宫为肌瘤常用的治疗方法，随着米非司酮在妇科中的用途不断被开发，人们发现米非司酮治疗子宫肌瘤有比较好的疗效。1995年Murphy[1]首先报道了对子宫肌瘤患者应用不同剂量米非司酮（5mg、25mg、50mg）口服治疗，每天一次，连续服用3个月，肌瘤体积依次缩小为25.6%、49%、56%，初步发现米非司酮治疗子宫肌瘤的有效性；国内杨幼林也于1996年应用米非司酮10mg/d和20mg/d，连用3个月治疗有症状的子宫肌瘤，发现肌瘤体积分别缩小41.4%和43.0%，所有病人闭经，贫血得以纠正，患者仅有轻微潮热和小关节痛，无肝肾功能损害，认为10mg/d为国人治疗肌瘤较理想的有效最低剂量。

    近几年来徐福萍、方艳丽、吕一燕、陈莹、段孝勤等的报道进一步论证米非司酮在治疗子宫肌瘤方面的疗效，同时发现对单发壁间中等体积（30～80mm3）肌瘤疗效尤佳，有效率达100%，而对多发性肌瘤及黏膜下肌瘤效果欠佳，有效率只有20%～30%;其中陈莹报道112例的肌瘤患者中治疗后有17例肌瘤消失，肌瘤缩小无反跳61例（年龄>45岁），有34例患者（年龄<45岁）停药后肌瘤体积出现重新增大现象。综上分析，米非司酮治疗子宫肌瘤短期疗效确切，服药方便，既可有效改善症状同时又可缩小肌瘤，甚至可消除部分肌瘤，达到根治目的，而且短期用药安全、副作用少。鉴于上述观察中发现有部分病人出现反跳现象，因此笔者认为要达到最佳的治疗效果，必须选好目标人群，对有症状的围绝经期的单发壁间中等体积的子宫肌瘤患者可作为首选，对多发性、肌瘤体积较大、子宫黏膜下肌瘤患者还是首选手术治疗或作为术前用药以缩小肌瘤体积以便手术治疗；至于年龄小于45岁有症状的病人亦可首先用米非司酮治疗1个疗程后，视具体情况以决定是否手术治疗。

    2.米非司酮治疗围绝经期功血

    围绝经期功血是由调节生殖的神经内分泌机制失调引起的异常子宫出血，表现为出血多、时间长，失去规律性和自限性，常伴有不同程度的贫血，给患者带来生活不便以及生理和心理上诸多烦恼，临床上常用的治疗方法为诊刮和孕激素治疗，但都不尽人意。1998年王建华首次报告对31例更年期功血应用米非司酮每天10mg共6个月治疗，发现治疗期间所有病人均闭经，停药后26例直接进入绝经期，3例月经稀发，2例恢复正常月经；随后的10多年中，王瑜、刘静、鲁云钢、李艳华等相继报道应用小剂量（10～12.5mg）米非司酮连服3个月均取得较满意的疗效，用药期间全部闭经，血清FST、LH、PRL、T、P、E2较服药前下降，其中P和E2下降尤为明显，子宫内膜明显变薄；有70%～74%以上患者进入绝经，同时发现年龄越大者停药后越容易绝经；13%～15%患者停药2～6周后恢复正常月经，8%左右月经稀发，有5%～10%停药2～3个月再次出现不规则阴道出血；副作用除有轻微潮热、多汗外，无其它不适的主诉，肝肾功能无明显改变。由此可见，米非司酮治疗围绝经期功血疗效显著，对年龄偏大的病人尤为有效，且服用方便、经济、安全、副作用少，值得在临床上推广应用。

    3.米非司酮治疗胎盘植入

    临床表现为胎儿娩出后胎盘不剥离或部分剥离，或孕期自发性子宫穿孔，发生致命性大出血，多需切除子宫才能控制出血，处理不及时可导致DIC危及病人生命。近年来随着刮宫率和剖宫产率的增加，胎盘植入发生率有明显上升趋势，国内最新报告发生率为79.7/10万。随着医学技术的发展，子宫切除已不是治疗胎盘植入唯一途径，近5年来对胎盘植入的保守治疗有了较大的进展。随着临床上应用米非司酮成功治疗胎盘残留之后，人们根据米非司酮的作用机制应用于胎盘植入的治疗亦取得较满意的疗效。2005年李金科等率先对一例孕25周胎膜早破引产后胎盘不下确诊为胎盘植入的患者应用米非司酮25mg,Bid,连服10天后停药观察，结果服药25天后胎盘完整排出；接着李春荣应用米非司酮和甲氨蝶呤治疗胎盘植入15例亦取得良好效果，证实联合用药有疗效相加，可减少单一用药的副作用。

    2008年罗艳等对10例胎盘植入者应用米非司酮25mg，qd×3d和甲氨蝶呤20mg，Tid×3d，结果4～17天内排出坏死的胎盘组织，无一例行清宫术，10～28天阴道流血停止，血常规及肝肾功能无改变；张连波等对21例胎盘植入患者应用甲氨蝶呤20mg，im，qd×5d和米非司酮50mg，Bid×5d，结果12例完全排出，7例一次清宫成功，2例因面积较大重复用药后2次清宫成功。近一年来蒋晓琦、张培芹、朱玉莲等报道单用米非司酮25mgQ12h，连用3～7天，视胎盘的排出情况可重复应用或逐渐减量至10mgQd，结果胎盘间断排出予以清宫术后治愈。依上述病例分析米非司酮无论是单独应用还是与甲氨蝶呤联合应用对胎盘植入的治疗均有比较满意的疗效，而与甲氨蝶呤联合应用疗效更为理想，可减少清宫率，为安全考虑可在植入面积不是很多，出血量较少，生命体征正常、备血和有手术条件的医院中使用。

    4.米非司酮治疗子宫内膜异位症

    子宫内膜异位症简称内异症，是育龄妇女的常见病，近年本病发病率呈明显上升趋势；内异症引起的痛经、下腹痛和性交痛等严重影响妇女的健康和生活质量，也是不孕症的主要原因之一，治疗的金标准是手术加药物治疗。药物治疗目的是抑制卵巢功能，阻止内异症的生长，减少内异症病灶的活性以及减少粘连的形成。临床上常用的药物有口服避孕药、孕激素、达那唑、米非司酮和孕三烯酮等，其中米非司酮疗效好、副作用少、且经济、服用方便，近几年来被认为是治疗内异症中最有前途的药物。胡克2005年对156例重度盆腔子宫内膜异位症腹腔镜术后患者应用米非司酮与内美通治疗中，发现两者均能显著降低内异症的复发率，提高妊娠率，而米非司酮副作用比内美通少；2007年李桂海等将内异症病人分为2组，一组口服米非司酮（米组），另一组口服内美通（内组）组，米组于术后一周口服米非司酮12.5mgQd，连服3个月，结果米组内异症缓解率为91.30%，内组为85.42%，米组副作用明显低于内组，且价格较内美通便宜10余倍，认为是治疗内异症非常有前途的药物。

    2009年刘红华通过对米非司酮、孕三烯酮和达那唑三种药物用于内异症术后的巩固治疗观察，三种药物对内异症术后治疗均有效，其中米非司酮副作用最少，可作为内异症术后巩固治疗的首选药物。温广玉、单小兰对确诊内异症病人直接应用米非司酮治疗，于月经第一天开始服米非司酮10mg或25mgQd，连服6个月发现有效率达73.3%，服药后即出现闭经，停药20天月经复潮，期间定期复查，未见异常。邹广玲对76例内异症病人于月经第5天口服米非司酮25mg×1/2，连服10天后改为25mg×1/4连服3个月，后改为25mg×1/6长期服用不得间断，治疗1～2个月全部闭经，临床症状及体征明显改善49例，改善22例，无效5例，总有效率达93%，除少数有轻微恶心、呕吐、潮热、腹泻外，无一例肝肾损害。以上资料显示米非司酮在内异症治疗上不但能有效的缓解症状，而且可降低复发率和提高妊娠率，副作用小，充分显示其在其它三种药物中的优越性，可用于非手术患者或保守性手术后巩固疗效的药物治疗，亦可作为缓解内异症症状的短期治疗。

    综上所述，米非司酮在治疗子宫肌瘤、围绝经期功血、胎盘植入和子宫内膜异位症方面均有显著疗效，由于用药期间可致闭经，因此对有异常子宫出血的子宫肌瘤和围绝经期功血患者不但可改善症状，还可为慢性失血所致的贫血赢得治疗时间。因长期用药对子宫内膜影响的不确定性，因此主张短期，必要时重复用药，且用药前一定得行诊断性刮宫以除外子宫内膜癌。对面积不大的胎盘植入且活动性出血少、生命征平稳正常的患者可应用米非司酮治疗，但要在住院且有输血和手术准备条件下给药，必要时手术治疗。在内异症的药物保守治疗中由于米非司酮对缓解盆腔疼痛、月经期异常出血等疗效与达那唑、内美通、孕三烯酮相似，而药物不良反应较后三种药物少且经济方便，可作为保守性治疗或术后巩固疗效的首选用药。