调脂药物的临床合理应用

    高脂血是引起人类动脉粥样硬化性疾病的最主要危险因素之一。这类疾病包括冠心病、脑梗死以及周围血管狭窄或阻塞性疾病，发病率或（和）致残率高，危害大，病情进展凶险，其病死率约占人类总病死率的50%左右。调脂药物治疗可以明显减少冠心病（CHD）患者心血管事件的发生，近年来出现了许多调脂药物，其中贝特类（Prates）新药和他汀药物（statins）因疗效确切、安全面最受重视。本文重点介绍调脂药物的临床合理应用。

    1.调脂作用

    1.1 治疗原发性高脂血症

    他汀类药物通过选择性阻断胆固醇（CH）合成的限速酶（HMG-COA还原酶）结合位点，影响CH生物合成，同时代偿性促进低密度脂蛋白（LDL）受体合成，加速LDL降解，从而有效地降低血脂，特别是血总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。临床上使用的他汀类药物有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀。它们的调脂作用基本相同，主要降低TC和LDL-C水平，为一线首选降CH药。实验证明洛伐他汀20mg每晚口服，治疗高CH血症34例，8周后TC、LDL-C、TG（甘油三酯）、APOB（载脂蛋白B）下降，APOA1（载脂蛋白A1）、APOA1/APOB升高均有明显疗效（P<0.05～0.01）。辛伐他汀（10mg/d）与洛伐他汀或普伐他汀（20mg/d）疗效相当，均可使LDL-C下降25%，但辛伐他汀长程治疗效果更稳定，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）上升更明显。氟伐他汀脂溶性较强，短程及长程临床实验表明它是一个有效的耐受性良好的降TC、LDL-C药物，且能升高HDL-C。他汀类药物调脂作用呈剂量依赖性，适用于各种类型的高CH血症。但对于纯合子高CH血症因完全缺乏LDL受体，大多无效。贝特类药物能增加脂蛋白活性，增加VLDL?TG清除，从而降低极低密度脂蛋白（VLDL-C）和TG，同时也能降低TC和升高HDL-C水平。其降TG、升HLDL-C作用强于他汀类，而降TC、LDL-C作用弱于他汀类。主要运用于高TG血症及以TG升高为主的高脂血症。临床常用的有吉非贝齐（诺衡）、非诺罗特、苯扎贝特等，非诺贝特100mg，3次/d，口服，治疗高脂血症81例，30d为1个疗程，结果使患者TG、TC、LDL-C及血液流变学指标明显降低，HDL-C明显升高，总有效率90%。

    1.2 治疗继发性高脂血症

    他汀类药物治疗因肾脏病引起的质脂紊乱，在调节血脂异常的同时，不影响肾功能甚至保护肾功能。治疗糖尿病肾病高脂血症伴肾功能不全患者30例，在常规疗法基础上，加用辛伐他汀10mg，1次/d，口服，治疗48周，在调脂的同时，具有降蛋白尿和保护肾功能[7]。他汀类药物用于糖尿病继发高脂血症，调节血脂且不影响糖尿病的控制，或使其恶化。氟伐他汀20mg~40mg，1次/晚，口服治疗66例2型糖尿病继发高血脂患者，9周~12周后，LDL-C降低24.3%（P<0.01），TG降低15.3%（P<0.01），HDL-C上升4.65%（P<0.05）。洛伐他汀20mg，1次/d，共8周，治疗糖尿病合并高脂血症30例，患者TC、TG、LDL-C分别下降25%、56%、32%（P均<0.01），HDL-C升高6%（P>0.05），患者血糖水平无变化。

    2.防止CHD等心血管疾病

    “4S”、“WOS”、“CARE”、“L1PID”和“AFCAPS/TEX?CAPS”等著名长期多中心随机双盲安慰剂对照临床研究证实他汀类药物调脂治疗可明显减少CHD的临床事件，降低病死率，减少血管再通手术率，减少脑卒中发病率。WOS研究[9]以普伐他汀40mg/d，治疗6595例男性高脂血症患者但未发生过心肌梗死，治疗随访5a，结果显示普伐他汀显著降低第一次心梗发生危险31%，降低总病死率22%。在4S研究中，4444例心绞痛或心肌梗死患者接受了试验，其基础TC5.5mmol/L~8.0mmol/L，TG≤2.5mmol/L。辛伐他汀20mg/d~40mg/d，治疗随访4.9a~6.3a。治疗1a后72%患者TC<5.2mmol/L，5.4a安慰剂组病死率12%，辛伐他汀组8%;6a生存率安慰剂组87.7%，辛伐他汀组91.3%，辛伐他汀组CHD病死率的相对危险度为0.58，CHD死亡危险性下降42%，主要冠脉事件发生率安慰剂组28%，辛伐他汀组19%，其相对危险性为0.66（P<0.01），主要冠脉事件危险性下降34%，任何冠脉事件发生的相对危险性为0.73（P<0.01），需对患者施行经皮冠脉腔内形成术和冠脉搭桥术的危险性减少37%。他汀类药物在CHD的一、二级预防中已被定为高脂血症的首选药物。

    口服微粒化非诺贝特200mg，1次/晚，治疗Ⅳ型高脂血症患者26例，2个同位，患者TG显著下降，其不正常的LDL亚组分布及组成趋向正常化，减少了LDL（SLDL），可能减缓粥样动脉硬化（AS）的进展。

    他汀类和贝特类药物非脂质机制对心血管疾病的防止有利。如抑制蛋白氧化，内皮细胞功能正常化，抗血小板凝聚和斑块稳定功能等可使血管终点和冠脉狭窄改善。普伐他汀10mg，1次/d，口服，连服14周，明显升高CHD患者组织型纤维蛋白溶酶原激活物（TPA）与纤维蛋白溶酶原激活剂抑制物（PAI）的电值（TPA/PAI），利于清除冠脉内纤维蛋白沉着所致血管栓塞，恢复血管畅通。普伐他汀可抑制循环单核巨噬细胞至内皮黏膜聚集，具抗炎作用，抑制AS的起始和进展。非诺贝特和他汀类药物还可影响调节斑块稳定和血栓形成的通路而益于CHD患者。

    3.调脂药物的不良反应

    贝特药物不良反应主要有胃肠道反应，转氨酶升高等，不宜用于有肝脏、胆囊或严重肾脏疾病患者。

    他汀类药物不良反应发生率较低，主要有轻度胃肠反应、转氨酶升高、肌痛等，但随应用的深入，新的较严重的不良反应时有报道。洛伐他汀与其他调脂的联合应用治疗，可增加疾病发生危险，或导致横纹肌溶解；普伐他汀可引起炎性疾病，导致精神抑郁症；辛伐他汀易引起感觉异常、脱发；氟伐他汀易诱发心绞痛和晶体异常等，在应用时应引起高度重视。