幼年特发性关节炎（JIA）的临床诊治进展

    幼年特发性关节炎（juvenile idiopathic arthritis，JIA）是儿童时期一种常见的结缔组织疾病，以慢性关节滑膜炎为其主要特征，可伴全身多脏器功能损害，是造成青少年致残和失明的主要疾病之一。国际风湿病学会联盟儿科常委专家组（ILAR）经过多次讨论，将儿童时期不明原因的持续6周以上的关节肿胀统一定名为幼年特发性关节炎。幼年特发性关节炎与幼年内风湿性关节炎最大的不同是包含了幼年期即起病的脊柱关节病。本文重点介绍幼年特发性关节炎（JIA）的临床诊治进展

    幼年特发性关节炎（JIA）的诊断主要依靠临床表现，凡全身症状持续6周以上，排除其他疾病者应考虑此病。早期病例应与化脓性、结核性、创伤性关节炎、败血症、结核、病毒感染鉴别，还应与风湿热、白血病及其他恶性肿瘤、SLE、混合型结缔组织疾病、炎性肠病、血管炎综合征、过敏性紫癜等鉴别。

    1 幼年特发性关节炎（JIA）最新分类标准

    1.1 全身型（SOJIA）

    每月发热至少2周以上，伴关节炎，并同时伴以下症状：（1）短暂的不固定型红斑样皮疹；（2）全身性淋巴结大；（3）肝脾大；（4）浆膜炎。

    应排除下列情况：①银屑病；②HLA-B27阳性8岁以上男性关节炎患儿；③家族中一级亲属有HLA-B27相关疾病（强直性脊柱炎、与附着点炎症相关关节炎、急性前色素膜炎或骶髂关节炎）；④类风湿因子2次阳性，2次间隔为3个月。

    1.2 少关节型

    发病最初6个月1～4个关节受累。有两个亚型：（1）持续型为整个疾病过程中关节受累数不超过4个；（2）扩展型为病程6个月后关节受累数超过5个。

    但应排除以下情况：①银屑病；②HLA-B27阳性8岁以上男性关节炎患儿；③家族中一级亲属有HLA-B27相关疾病（强直性脊柱炎、与附着点炎症相关关节炎、急性前色素膜炎或骶髂关节炎）；④类风湿因子2次阳性，2次间隔为3个月；⑤全身型患者。

    1.3 多关节型

    发病最初6个月有5个以上关节受累，伴类风湿因子阳性。

    应排除下列情况：①银屑病；②HLA-B27阳性的8岁以上男性关节炎患儿；③家族中一级亲属有HLA-B27相关疾病（强直性脊柱炎、与附着点炎症相关关节炎、急性前色素膜炎或骶髂关节炎）；④类风湿因子2次阳性，2次间隔为3个月；⑤全身型患者。

    1.4 银屑病型（JPsA）

    （1）一个或更多的关节炎并银屑病；（2）关节炎合并下列任何两项：a.指（趾）甲炎；b.指甲凹陷或指甲脱离；c.家族史中一级亲属有银屑病。

    应排除以下情况：①HLA-B27阳性8岁以上男性关节炎患儿；②家族中一级亲属有HLA-B27相关疾病（强直性脊柱炎、与附着点炎症相关的关节炎，急性前色素膜炎或骶髂关节炎）；③类风湿因子2次阳性，2次间隔为3个月；④全身型患者。

    1.5 与附着点炎症相关的关节炎（ERA）

    （1）关节炎并附着点炎症；（2）关节炎或附着点炎症，伴有下列情况中至少2项：a.骶髂关节痛或炎症性腰骶部及脊柱疼痛，而不局限在颈椎；b.HLA-B27阳性；c.男性患儿8岁以上发病；d.家族中一级亲属有HLA-B27相关的疾病（强直性脊柱炎、葡萄膜炎或骶髂关节炎）。

    应排除下列情况：①银屑病；②类风湿因子2次阳性，2次间隔为3个月；③全身型幼年特发性关节炎（JIA）。

    1.6 未分类的幼年特发性关节炎（JIA）

    不符合上述任何一型或符合上述2种类别以上的关节炎。

    2 幼年特发性关节炎（JIA）的治疗

    幼年特发性关节炎（JIA）的治疗亦缺乏特异性，主要是控制发热及急性期关节症状，保持关节功能和防止关节畸形。

    按传统分类，幼年特发性关节炎（JIA）的治疗药物可分为：非甾体抗炎药（NSAID）、植物药、糖皮质激素、改善病情用药（DM**）和生物制剂。现在临床上最常使用的DM**是甲氨蝶呤（MTX）：甲氨蝶呤和叶酸的结构相似，可竞争性地与二氢叶酸还原酶结合，阻止二氢叶酸向四氢叶酸转化，抑制甲基化反应，干扰DNA、RNA和蛋白质的合成代谢；另一方面，甲氨蝶呤被细胞摄入，转化为长效的甲氨蝶呤多聚谷氨酸盐，使细胞内腺苷释放增加，产生抗感染和免疫抑制效应，可控制症状并延缓关节破坏。有报道80%幼年特发性关节炎（JIA）用MTX有效，以少关节炎进展型效果最好，而SO幼年特发性关节炎（JIA）效果较差。MTX亦有助于控制银屑病型幼年特发性关节炎（JIA）的皮疹与关节炎。

    糖皮质激素具有潜在抗炎作用，全身糖皮质激素治疗仅适用于全身型幼年特发性关节炎（JIA）伴危及生命的合并症如心包炎、心肌炎。一般给予泼尼松1 mg/（kg??d），总量小于40 mg/d，或同等剂量的其他制剂。其次可用于治疗对NSAID治疗无效或出现明显副作用的全身型及严重多关节炎、其他药物无效时，给予小剂量泼尼松0.25～0.5 mg/（kg.d），并应尽快减量，疗程尽可能短。但部分全身型幼年特发性关节炎（JIA）患儿只能以大剂量糖皮质激素控制，很难减量，成为临床棘手问题。局部使用糖皮质激素用在少关节炎型中，在病变关节局部注射长效糖皮质激素，每年每个关节内注射不超过4次，至少间隔4周，负重关节间隔8～12周，还用于并发虹膜睫状体炎时局部应用糖皮质激素类眼药水滴眼。长期使用糖皮质激素的不良反应包括免疫抑制、骨缺血性坏死、高血压、中枢神经系统障碍、胃溃疡等，而一旦停药将会导致复发。因此，糖皮质激素不应作为治疗幼年特发性关节炎（JIA）首选或单独使用的药物，应严格掌握指征。

    上世纪90年代生物制剂的应用，使治疗真正迈进了靶向治疗（target therapy）的时代，主要针对细胞因子（cytokine）、B细胞、T细胞、破骨细胞和一些小分子等靶点。

    2.1 以细胞因子为靶点的药物

    2.1.1 肿瘤坏死因子拮抗剂：肿瘤坏死因子（TNF-α）拮抗剂目前临床上使用的药物共有三种：为益赛普（etanercept）、infliximab、adalimumab。 TNF-α拮抗剂通过与TNF-α结合，调整免疫反应，从而缓解症状。TNF-α拮抗剂在临床使用中表现出的显著疗效表明，TNF-α作为促炎症因子在炎症反应过程中处于关键环节。肿瘤坏死因子TNF-α作为炎性细胞因子参与RA的炎症的产生，在幼年特发性关节炎（JIA）发病中具有非常重要的作用。近年来人们开始尝试使用TNF-α拮抗剂对其进行治疗。

    （1）Etanercept：Etanercept（Enbrel、Immune、Seattle、WA）是人类继Infliximab之后开发的一个TNF-α阻滞剂。为重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白，幼年特发性关节炎（JIA）患儿TNF-α和可溶性TNF-α受体升高，关节腔液体中TNF-α也升高。Etanercept为可溶性TNF-α受体，抑制TNF-α和TNF-β，对多关节炎性幼年特发性关节炎（JIA）用MTX无效或不能耐受患儿有效，对控制关节疼痛、肿胀和实验室指标亦有效，它能延缓或阻止早期RA患者出现的关节骨质侵蚀病变，可延缓关节X线改变的发展，与DM**制剂合用患儿能很好耐受。适用于NSAID和MTX无效的进展型少关节型和多关节型幼年特发性关节炎（JIA）。Lovell等[7]对69例难治性、多关节型、且对MTX不能耐受的幼年特发性关节炎（JIA）患儿进行研究。第一阶段所有患儿一周二次皮下注射Etanercept 0.4 mg/kg（最大剂量为25 mg），连用90 d，有51例（74%）病情得到改善。为了更加严格地评估Etanercept的疗效，第二阶段对这51例患儿做双盲随机对照试验，结果显示，Etanercept治疗组的复发率显著低于安慰剂组（分别为28%和81%，P=0.003），且疾病复发的间隔时间更长（分别大于16 d和28 d，P<0.001）。

    该研究显示，用Etanercept治疗活动性幼年特发性关节炎（JIA），可使患儿的病情得到显著改善，且患儿对该药的耐受性很好。结果发现在持续两年的治疗时间里，Etanercept一直保持稳定的较好疗效。推荐剂量为0.4 mg/kg，每周2次，皮下注射。Kietz等的研究也证实Etanercept对多关节型幼年特发性关节炎（JIA）有效，且耐受性好。常见不良反应有注射部位反应（39%）、上呼吸道感染（35%）及头痛、鼻炎、胃肠反应和皮疹。水痘易感患儿治疗前3个月应先接种水痘疫苗；患儿有水痘接触史时应临时中止使用Etanercept。Etanercept使用2～4年有效。有学者应用于成人类风湿性关节炎时，通过影像学发现关节炎症明显好转。几个非对照研究显示，Etanercept对全身型患者疗效较差。目前它在儿童中的应用经验有限，尚无有关Etanercept治疗幼年特发性关节炎（JIA）的影像学研究，但已获得的数据提示Etanercept是控制幼年特发性关节炎（JIA）的有效药物。现在多建议对于严重多关节型幼年特发性关节炎（JIA）、进展性少关炎型幼年特发性关节炎（JIA）、NSAIDs和MTX治疗无效或对激素依赖的全身型幼年特发性关节炎（JIA）用Etanercept联合治疗。

    （2）Infliximab：Infliximab是人鼠嵌合的单克隆抗体，终末t1/2是8～9.5 d，包括人的恒定区（C区）和鼠的可变区（V区），与可溶性和膜型TNF结合，但不能与淋巴毒素-α相结合。Infliximab通过与可溶性和转膜TNF相结合，阻止TNF与细胞表面的TNF受体相结合而发挥其抗TNF的生物学作用。体外生物实验结果显示，Infliximab通过固定补体或激发效应细胞从而裂解表达转膜TNF的细胞，这种效应有可能导致细胞的潜在损伤，如损伤在滑膜关节表达转膜TNF的巨噬细胞。给药途径为静脉给药，诱导期2～3周，维持期6～8周。与其他缓解病情抗风湿药（DM**s）有协同作用，与单用相比，联合治疗能够更有效地控制疾病活动。对JPsA多发型关节炎及SO幼年特发性关节炎（JIA）有效，剂量为3～6 mg/（kg.次）。因本药不良反应比Etanercept重，对幼年特发性关节炎（JIA）、JpsA的危险性高，故需继续评估。

    有研究显示尽管Infliximab的t1/2长，但是每间隔4周或8周重复给予Infliximab（3～10 mg/kg）治疗，并未观察到药物的蓄积。目前关于它的疗效研究不多，尤其是在儿童患者，还缺乏有关其剂量和药物动力学方面的数据。有研究用该药治疗1例经传统治疗方法无效的严重全身型幼年特发性关节炎（JIA）发现患者对该药的耐受性很好，发热、厌食和浆膜炎很快得到控制，血清IL-6、可溶性TNF受体、C-反应蛋白和淀粉样蛋白都有所下降，但关节疼痛没有明显改善，有关Infliximab对幼年特发性关节炎（JIA）的治疗还需进一步研究。目前多用于幼年特发性关节炎（JIA）多关节型及全身型。

    （3）Adalimumab：Adalimumab是完全人化的单克隆TNF抗体，对多关节型幼年特发性关节炎（JIA）有效，可单独使用或者与其他缓解病情抗风湿药（DM**s）合用。体内体外实验均观察到，其与可溶性的TNF结合，进而抑制TNF与细胞表面的TNF受体结合，从而达到抗TNF作用。并具有固定补体或激发效应细胞而导致细胞裂解的潜在作用。给药途径为静脉或者皮下注射，在对89例成人患者予0.5～10 mg/kg治疗中观察到，其终末t1/2大约是11.6～13.7 d[16]。成人剂量为每次40 mg，皮下注射，每2周一次。儿童尚没有统一的剂量和安全性报道。

    上述药物都有免疫抑制作用。使用上述药物后不宜注射活病毒疫苗，因使用TNF拮抗剂时曾发生反应性结核病人病情加重，故在开始治疗前须先作PPD试验，阴性者才能使用，阳性者须至少应用异烟肼1个月以后才能使用。

    2.1.2 白细胞介素-1（IL-1）受体拮抗剂

    Anakinra为2001年FDA批准上市的IL-1受体拮抗剂，单用或联合除TNF-α拮抗剂以外的其它DM**s，治疗对一个或多个DM**s药物无效的RA。Anakinra能与可溶性和细胞表面的IL-1受体结合。Anakinra通过完全抑制IL-1与其受体的结合来阻断IL-1的生物活性。应用Anakinra的主要不良反应是注射部位的反应，如皮疹、出血、溃疡等，可能会增加感染发生率，包括重度感染。Anakinra治疗RA的推荐剂量是100 mg，皮下注射，1次/d。有研究显示单一Anakinra（150 mg/d）治疗24周后，有43%的患者达到ACR20改善，安慰剂组只有27%的患者达到ACR20改善。Anakinra也可与MTX联合应用。有研究显示在治疗SO幼年特发性关节炎（JIA）疗效可达79%，但安全性还有待进一步研究[18]。故常用于SO幼年特发性关节炎（JIA）的治疗。

    2.1.3 白细胞介素-6（IL-6）受体拮抗剂

    Atlizumab是完全人化的抗IL-6受体（anti-IL-6 receptor，anti-IL-6R）的单克隆抗体。通过竞争性地与可溶性和膜结合型的IL-6R结合，从而抑制IL-6的功能。成人推荐剂量是4～10 mg/kg，静脉注射，每4周一次。SO幼年特发性关节炎（JIA）为部分IL-6调节疾病，用其治疗疗效显著，副作用轻微，但尚需作随机、双盲、对照研究，儿童尚缺乏统一剂量及安全性报道。

    2.2 以B细胞及其表面靶位为靶点的药物

    2.2.1 抗CD20单克隆抗体：抗体 Rituximab，利妥昔单抗，是一种人鼠嵌合抗体。CD20在B细胞表面表达，Rituximab结合CD20，通过细胞毒作用清除B细胞。有研究显示单独使用Rituximab疗效优于MTX，联合使用优于单独使用。另有研究表明，不联合使用激素并不影响RA治疗的临床效果，但可以降低不良反应的发生率和程度。推荐剂量1000 mg单独或与MTX或CTX合用，于第1天和第15天时静脉注射。

    2.2.2 B淋巴细胞刺激物拮抗剂：针对B淋巴细胞因子的人源化单抗Belimumab的II期临床研究表明，对于中度RA患者有疗效，关于在幼年特发性关节炎（JIA）治疗的应用还有待于进一步研究。

    2.3 以T细胞为靶点的药物

    CTLA4（cytotoxic T-lymphocyte antigen-4）表达在活化的T细胞表面，CTLA4-Ig（Abatacept），是CTLA4-人IgG1的Fc段的融合蛋白，能抑制共刺激分子CD28和B7-1/B7-2（block CD28-B7 interaction）活化T细胞的第二刺激信号，从而抑制T细胞活化。Abatacept，2005年12月美国FDA批准，单用或联合除TNF拮抗剂和IL-1拮抗剂外的其他DM**s，治疗1个或多个DM**s药物无效的RA。

    其他生物制剂如针对CD22、CD40-CD40L等用于RA的研究也有所报道。

    自身干细胞移植：有学者对34例进行自身干细胞移植的全身型及多关节型患者跟踪29个月，发现18例完全停药（56%），6例（18%）部分缓解，7例（21%）改善，5例（15%）在移植后死亡。故自身干细胞移植可以试用于一些对常规治疗不佳、病情严重的患者。

    3 结语

    综上所述，随着幼年特发性关节炎（JIA）免疫学研究的深入、分子生物学技术及生物制剂的应用，对幼年特发性关节炎（JIA）的诊治技术有一定提高。但目前临床缺乏分子基因水平的快速诊断，部分幼年特发性关节炎（JIA）患者仍不能及时诊断，生物制剂的远期安全性及在使用过程中感染的控制仍需要关注。因此，尚需要建立有效的早期诊断方法，以提高治疗效果，进一步改善预后。