纳洛酮在急诊中的临床应用进展

导读纳洛酮（naloxone,Nx）是1960年人工合成的**受体拮抗剂，为羟二氢**酮的衍生物，脂溶性高，与**受体亲和力大于**和脑啡肽，能竞争性结合而拮抗内源性和外源性**样物质介导的各种效应，急诊应用于窒息、休克、昏迷、药物中毒等疾病的救治。近年来纳

    纳洛酮（naloxone,Nx）是1960年人工合成的阿片受体拮抗剂，为羟二氢吗啡酮的衍生物，脂溶性高，与吗啡受体亲和力大于吗啡和脑啡肽，能竞争性结合而拮抗内源性和外源性阿片样物质介导的各种效应，急诊应用于窒息、休克、昏迷、药物中毒等疾病的救治。近年来纳洛酮在急诊方面有了更多和更广泛的应用，许多新研究成果不断涌现，展现了许多新用途。为医务工作者对其有较全面的了解与掌握，现将纳洛酮在急诊中的临床应用进展综述如下。

    1.纳洛酮在急诊内科中的临床应用

    1.1 治疗急性酒精中毒

    急性酒精中毒是急诊常见病之一。中毒后主要对中枢神经系统产生先兴奋后抑制作用，严重者可导致呼吸循环抑制，低血糖，肝功能损害。许多文献报道，中重度酒精中毒，给Nx0.8mgiv,视病情1h后重复应用0.4～0.8mg或直至清醒，结果纳洛酮总有效率为99%以上。Nx治疗急性酒精中毒主要是迅速通过血脑屏障，竞争性与阿片受体结合，从而阻断β-内啡肽的作用，产生强有力的催醒和解除乙醇对呼吸中枢的抑制作用。董哲等报道在常规治疗（催吐、洗胃、静点胰岛素、补钾、应用肝太乐、VitC、VitB6、速尿及其他支持治疗）外，对126例急性乙醇中毒者给予Nx0.8mg及10%GS250ml加Nx1.2mg缓慢静点，每隔30min由墨菲氏管给Nx0.8mg直至清醒，结果治疗组和对照组均可缓解乙醇中毒症状，并有催醒效果，但Nx组缓解精神神经症状和神志恢复所需时间明显短于对照组，两组差异有显著性（P<0.01）；且观察组126例急性乙醇中毒患者未发现任何毒副作用，认为是一种疗效好，见效快，且安全可靠的方法。刘艳应用Nx治疗急性酒精中毒148例，疗效较好，治愈率100%。

    1.2 镇静催眠药、阿片类药及精神药物中毒

    Nx是特异性阿片受体拮抗剂，通过竞争性结合阿片受体，而阻断镇静催眠、阿片类及精神药物的中枢抑制，逆转昏迷患者的血中阿片肽明显升高所致的意识障碍，促进意识恢复，明显缩短昏迷患者的苏醒时间，减少及避免造成的严重并发症。宁南义报道了应用Nx抢救精神药物中毒64例，在常规治疗的基础上应用纳洛酮治疗，结果均抢救成功，认为精神药物中毒采用纳洛酮抢救是适宜的。动物实验证明Nx能明显缩短安定引起的小鼠睡眠时间，拮抗安定对大鼠的呼吸抑制、通气减少血压下降。韩爱玲等用Nx治疗阿片类药物中毒9例，Nx0.8～1.2mg静滴，40min后苏醒，脉搏、呼吸、血压渐趋平稳；用Nx治疗镇静催眠药中毒293例，常规治疗后，所有病例均给予Nx治疗，其中最大剂量为47.6mg,最小剂量0.8mg，结果取得满意疗效。

    1.3 一氧化碳（CO）中毒

    一氧化碳（CO）中毒，又称煤气中毒，是急诊科常见急危重症之一。中毒机制是由于CO与血红蛋白结合成碳氧血红蛋白，其与血红蛋白的亲和力较氧与血红蛋白亲和力大300倍，且碳氧血红蛋白难于解离，导致血红蛋白携带氧障碍，此外CO还能直接抑制细胞色素氧化酶，最终导致组织缺氧，尤其脑组织缺氧更加明显，可造成神经系统损害，引起神经并发症，甚至危及生命。CO中毒时机体是在应激状态下，脑内β-内啡肽释放增加，引起中枢抑制、呼吸抑制、脑组织缺氧。纳洛酮拮抗内源性阿片样物质，可迅速解除缺氧和二氧化碳潴留对中枢神经系统的作用，使症状缓解，减少CO中毒后迟发性脑病的发生。常规剂量0.8mgivq1h,直至患者神志清醒；大剂量0.03～0.04mg/（kg·min），何晃养报道大剂量抢救CO中毒明显优于常规剂量组，且安全可靠，无毒副作用，效果满意，尤其适合于急诊科及基层医院推广应用。

    1.4 心肺脑复苏中的应用

    近年来国内外研究发现，血浆β-内啡肽在继发性脑损伤中起重要作用。Nx竞争性阻断内源性阿片样物质与阿片受体结合，减少其血浆水平，此外，还能降低细胞内氧自由基，保护细胞的正常结构，增加脑缺血区血流量，减轻脑水肿；Nx通过u受体阻滞效应，改善组织氧合，有利于神经元功能恢复；Nx还具有改善钙离子通透性，影响脂质过氧化，稳定溶酶体膜，抑制血小板聚集等作用，均有助于提高心肺复苏的成功率。**等报道纳洛酮治疗脑复苏的临床观察，治疗组常规心肺抢救及用药的同时，加用Nx0.4mg，iv,之后将0.8～2.0mg加入250ml液体中静滴，用至清醒，结果差异有显著性（P<0.05），笔者认为有助于提高心肺脑复苏的成功率。王伟强等应用大剂量Nx进行心肺脑复苏36例，与同期未用Nx者相比复苏成功率有明显提高。首剂2mg静注后，按顺序每30min重复静注1次，直至复苏成功。未发现明显的不良反应，认为Nx对心肺复苏有明显而易见的益处并有利于脑复苏。

    1.5 治疗肝性脑病

    肝性脑病时肠源性γ-氨基丁酸（GABA）在脑组织内浓度增高，GABA的受体数量和亲和力增高，使氨离子载体开放，神经细胞膜对氨离子通透性增高，造成过度极化，抑制了神经细胞的活动。Nx具有抗GABA对大脑皮层的抑制和阻断β-内啡肽的作用。罗红、刘建生等治疗肝性脑病26例及亚临床型肝性脑病47例，均在综合治疗的基础上分别加用Nx,连用5～10天，结果治疗组有效率96.2%。

    1.6 治疗脑梗死

    急性脑梗死后，其供血区域血流减少，缺血区域的组织发生坏死，周边脑细胞水肿变性，神经细胞受损。此时机体处于应激状态，下丘脑释放因子促垂体前叶释放大量β-内啡肽，β-内啡肽是中枢神经系统作用最强的内源性阿片类物质，可进一步降低梗死灶周围的血流量，抑制缺血区神经元的电活动，对神经元造成直接的细胞毒性损害，加速缺血性脑水肿、脑损伤的发展。研究发现Nx能拮抗大量内源阿片肽释放所导致的广泛病理生理效应，改善微循环，使脑血流增加，稳定细胞膜，抑制花生四烯酸代谢，阻止脂质过氧化，提高Na+-K+-ATP酶活性，抑制Ca2+内流和自由基的生成、释放，使各种病理损害的最后通道被阻断，从而保护脑细胞，减轻脑水肿。孙乐球用不同剂量纳洛酮治疗急性脑梗死114例，分别用Nx0.8～2mg和4～6mg加生理盐水250mlivqd，14天为1个疗程，对照组：丹参20ml加生理盐水250mlivqd，14天为1个疗程。结果治疗组与对照组差异有显著性（P<0.01），有效率分别为78.9%及94.7%，而对照组仅为52.6%。笔者认为使用Nx治疗急性脑梗死是安全、有效的，大剂量Nx对改善神经功能缺损程度更显著，并且临床疗效更明显。

    1.7 治疗肺性脑病

    肺性脑病是慢性肺胸疾病所致的严重低氧血症和（或）高碳酸血症，并所引起的以中枢神经系统功能障碍为主要表现的一种临床综合征，是内科常见急危重症之一。Nx可兴奋慢性阻塞肺疾病患者的呼吸，并能增加呼吸中枢对二氧化碳的敏感性，从而解除呼吸抑制及高碳酸血症。陈辉灵用Nx大剂量（Nx4mg，iv后，Nx8mg+5%GS250mliv，q12h×3d）、常规剂量（Nx0.4mgiv后，0.8mg+%GS250mliv，q12h×3d）和呼吸兴奋剂（尼可刹米0.75～1.5g+洛贝林6～12mg+5%GS500mliv，维持3天）对照。结果：
    （1）大剂量Nx治疗肺性脑病的血气改善较小剂量Nx或呼吸兴奋剂差异有显著性（P<0.05）；
    （2）小剂量和呼吸兴奋剂间差异无显著性（P＞0.05）；
    （3）大剂量Nx对肺性脑病昏迷者48h内全部清醒，所需时间最短10min以内，且无1例发生严重副反应。

    1.8 休克治疗中的应用

    休克是一种急性组织灌注量不足而引起的临床综合征，是临床各科严重疾病中常见的并发症。休克的共同特征是有效循环血量不足，组织和细胞的血液灌注不良，导致组织缺氧、微循环淤滞、脏器功能障碍和细胞代谢功能异常等一列病理生理改变。休克时血中β-内啡肽水平与休克程度呈正比，随休克治疗好转而降低。Nx拮抗β-内啡肽大量释放所导致的广泛病理生理效应，改善微循环，使血压迅速回升，纠正休克。韩爱玲等用Nx治疗各种休克79例，感染性休克患者未注射肾上腺皮质激素前用Nx0.4～1.2mgiv，血压可回升50%；流行性出血热血压降低使用Nx0.4～0.8mgiv，不用升压药及激素，血压15～20min恢复正常；出血性休克用Nx0.8mgiv，q1/2h，治疗20min～1h，94%病人血压恢复正常。总之，在针对治疗休克的病因，如扩容或抗感染等综合抢救措施的基础上，应用Nx能阻止或减轻休克的发展。

    1.9 辅助治疗**S

    急性呼吸窘迫综合征（**S）是由严重感染、创伤、休克等肺内外疾病袭击后出现的以肺泡毛细血管损伤为主要表现的临床综合征，临床以急性、进行性、吸气性、低氧血症性呼吸窘迫为主要临床特征的综合征。RRDS时机体处于应急状态，体内β-内啡肽含量增高，引起一系列病理反应，抑制呼吸中枢，加重缺氧。Nx拮抗β-内啡肽，重建前列腺素与儿茶酚胺的循环机制，刺激体内超氧化酶歧化酶的生成，稳定溶酶体膜，抑制脂质氧化，稳定细胞Ca的通透性，增加环磷腺苷含量，改变细胞能量代谢，兴奋呼吸中枢，改善通气，纠正缺氧，从而防止**S的进一步加重及重要器官的损伤，提高治愈率。付先祯用Nx0.8～1.2mgiv后，改为Nx3.2mg+5%GS500ml持续iv,辅助治疗**S9例，临床查血气分析患者氧分压均于24h内升高30mmHg左右，使预后大有改观。

    1.10 辅助治疗急性胰腺炎

    急性胰腺炎是内外科急危重症之一，传统观点认为系由胰酶激活后引起胰腺自身消化所致的急性化学性炎症。近年研究表明，不仅胰腺的自身消化参与急性胰腺炎的发病，而且微循环的障碍也参与了急性胰腺炎的发病。有研究显示，急性胰腺炎的血流动力学改变与内啡肽参与有关。Nx能拮抗β-内啡肽的参与作用，能显著增加胰腺及全身血流量，稳定胰腺溶酶体酶，减轻其超微结构的破坏，从而有助于治疗胰腺炎。华军等在综合治疗的基础上用Nx0.8mgivbid。结果治疗总有效率98%，同时在缩短住院时间，减少费用，控制病情及降低死亡率，有显著疗效。

    1.11 预防中枢性应激性溃疡出血

    性应激性溃疡出血是颅脑损伤的常见而严重的并发症，有学者研究报道：颅脑损伤时下丘脑分泌β-内啡肽增多，使胃酸、胃蛋白酶的分泌增加，抑制前列腺素合成，胃黏膜血管收缩。Nx拮抗β-内啡肽，因而可从中枢性应激性溃疡的初始环节阻止其发生。韩大正等报道用Nx预防中枢性应激性溃疡出血，其预防效果与奥美啦唑相同，比硫糖铝预防效果好。

    2.纳洛酮在急诊外科中的应用

    2.1 颅脑损伤纳洛酮的应用

    近年来，国内外众多学者对阿片肽在颅脑损伤中的作用做了大量研究，发现颅脑损伤可引起内源性阿片肽（如β-内啡肽、强啡肽A、亮啡肽和内皮素）释放增加，大量内源性阿片肽与相应受体结合引起机体发生一系列病理生理改变，包括：
    （1）抑制循环中枢，使脑灌注压下降，脑组织缺血缺氧；
    （2）作用于脑干网状结构及呼吸中枢，加重意识障碍，抑制呼吸；
    （3）强烈收缩血管作用使脑组织内小动脉痉挛，脑组织缺血缺氧加重；
    （4）明显增加毛细血管通透性，促进血管源性脑水肿发生。
    这些病理生理改变一方面加重了原发脑损伤，另一方面引发二次脑损伤。临床及动物实验研究表明，颅脑损伤后早期阻断过量阿片肽与相应受体结合，对原发颅脑损伤的治疗及对二次脑损伤有明显效果。梁志忠等用纳洛酮治疗中、重型颅脑损伤，治疗组在常规治疗基础上用Nx4mgiv后0.4mg/（kg·d）静脉泵持续iv,3天后改为0.2mg/（kg·d），7天后改为0.06mg/（kg·d），至第10天停药。结果治疗组治愈率明显高于对照组，伤后3个月恢复的语言、运动功能明显优于对照组，伤残率显著低于对照组。

    2.2 脊髓损伤的应用

    近年的研究表明内源性阿片肽参与了脊髓继发性损伤的发生发展过程，其中以强啡肽A的影响最大，脊髓损伤组织中强啡肽A含量升高，且和神经功能受损、神经组织形态学改变显著相关。随着对脊髓损伤机制的认识，Gentile研究表明，Nx对脊髓损伤后早期（伤后1h）和后期（伤后4h）均有治疗作用，可降低脊髓损伤组织中强啡肽A的含量，能改善脊髓组织供血，促进神经功能的恢复，且发现功能恢复均比对照组明显。目前对Nx脊髓损伤治疗中的作用已得到肯定，但对于给药剂量、方式、时间及疗程仍存在争议。

    2.3 治疗假性小肠梗阻

    假性小肠梗阻是一种肠道肌肉神经病变引起的运动障碍性疾病，是指具有肠梗阻的症状和体征，而实际上并没有机械性肠梗阻病变的综合征。常有腹痛、腹胀，甚至恶心呕吐，但不少病人仅是肠潴留而非肠梗阻，分为原发性和继发性两大类。研究认为假性小肠梗阻病人体内的内啡肽释放过多，抑制了小肠的蠕动。Nx通过竞争性拮抗内啡肽的作用，达到治愈假性小肠梗阻的目的。张建丰等用Nx0.4mgimqd，15天为1个疗程，治疗胆道手术后假性小肠梗阻20例，结果1个疗程后18例治愈，2例1年内复发，追加1疗程后治愈，随访1～4年未再复发。

    2.4 治疗胆汁淤积性瘙痒

    实验表明胆汁淤积使内源性阿片物质增多，这可能是瘙痒的原因之一。袁苏徐应用Nx治疗胆汁淤积性瘙痒15例，方法为Nx0.8mgivbid，5天为1个疗程，结果经治疗后全部有效，且疗效显著，其中13例用药后5～30min后起效，用药间期瘙痒有波动，但都较用药前减轻。

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    3.纳洛酮在急诊儿科中的临床应用

    3.1 新生儿缺氧性脑病

    新生儿缺氧性脑病系缺血缺氧而导致的中枢神经系统损伤，引起内源性阿片类物质释放增加，并可引起一系列病理变化。研究证明新生鼠脑缺血缺氧后继发脑水肿的时间很短，并且发展较快，脑损伤后第1天死亡率最高，应用Nx后可明显降低死亡率，提示Nx在缺血缺氧性脑损伤治疗中的作用机制与减轻脑水肿的作用密切相关。另据文献报道，对不同程度的新生儿缺氧性脑病患儿血浆、脑脊液中β-内啡肽的含量进行观察，结果发现急性期患儿血浆、脑脊液中β-内啡肽的含量均较对照组及恢复期患儿显著升高，且病情愈重，提示β-内啡肽可能参与了窒息后脑损伤的病理生理过程。李晓燕在常规综合治疗的基础上，用Nx0.03mg/kg，10min1次，3次后以0.2～0.4mg加入10%GS30～50ml,8～10滴/min静滴维持，治疗了20例，结果治疗组显效率和总有效率均优于对照组，差异有显著性（P<0.05）。

    3.2 新生儿呼吸暂停

    新生儿呼吸暂停的发生原因很多，主要与脑干神经元功能不成熟及对二氧化碳的敏感性低有关，胎龄越小中枢越不成熟，对二氧化碳的敏感性越低，尤其低氧时化学感受器对二氧化碳的反应更低而导致呼吸暂停。呼吸暂停时患儿血浆中β-内啡肽增高，降低脑干神经细胞对二氧化碳的敏感性而抑制呼吸，从而导致低氧血症和高碳酸血症。而缺氧、二氧化碳潴留又进一步刺激β-内啡肽释放入血，形成恶性循环，造成呼吸暂停反复发作。林秀珍等用Nx治疗早产儿原发性呼吸暂停39例，治疗组应用Nx0.01～0.05mg/kgiv，继而以0.6μg/（kg·min）维持，每天10h,连用3～5天，结果与对照组比较差异有显著性（P<0.01），有效率高，患儿呼吸暂停发作次数明显减少，持续时间短，消失快，明显优于氨茶碱。

    3.3 治疗病毒性脑炎

    晁占湖将58例病毒性脑炎患儿随机分组，治疗组30例，对照组28例，两组均按常规给予抗感染，对症支持治疗，根据病情应用脱水剂、镇静及抗惊厥处理，治疗组在此基础加用Nx，用量0.01～0.02mg/（kg·d），加入10%GS10～20mlbid，连用3～5天。结果治疗组在头痛、呕吐、抽搐、昏迷的缓解时间、退热时间及住院时间方面均低于对照组。笔者认为Nx能有效地促进脑细胞的功能恢复，降低后遗症发生率，可广泛应用于治疗小儿病毒性脑炎，疗效肯定。

    3.4 治疗小儿肺炎并心衰

    研究发现小儿肺炎并心衰时体内β-内啡肽含量明显增高，破坏了心脏的代偿功能，并有可能损害心肌细胞代谢，使心脏的血液灌注量减少，导致心功能进一步减退。董召斌等报道Nx联合西地兰治疗年婴儿肺炎并心力衰竭100例，A组（单用西地兰）30例，B组（单用Nx）30例，C组（Nx＋西地兰）40例，剂量：Nx0.05～0.10mg/（kg·d），持续静滴，速度8～10μg/（kg·h），西地兰0.02～0.04mg/kg,缓慢静推或肌注，首剂用饱和量的一半，余一半分2次，间隔6～8h。疗程：西地兰为一个饱和量，Nx应用2～3天。结果总有效率A组70%、B组73.7%、C组100%。笔者认为婴儿肺炎并心力衰竭在常规治疗的基础上加用Nx有协同作用。

    3.5 辅助治疗小儿持续性惊厥

    Nx能有效地阻断由于惊厥持续状态而引起的缺氧、脑水肿，纠正由于惊厥持续状态而导致的脑水肿、中枢性呼吸衰竭，从而促进苏醒。唐兆贵报道Nx辅助治疗小儿惊厥持续状态33例在综合治疗的基础上加用Nx0.02mg/kg,静注，之后用0.01～0.02mg/（kg·h）iv。两组治疗差异有显著性（P<0.01）。临床应用表明，尽早加用Nx治疗，对于控制惊厥持续状态效果显著。

    3.6 治疗胎儿窘迫

    胎儿窘迫是胎儿缺氧和酸中毒所致的一系列病理状态，易引起胎儿缺血缺氧再灌注性脑损伤。许多研究表明胎儿窘迫时胎儿处于应激状态，阿片样物质（OLS）含量增高，OLS作用广泛，影响很多器官功能，表现为胎心律缓慢，胎儿呼吸抑制，对胎儿的心血管和微循环的作用构成了胎儿休克的病理基础，胎儿窘迫越严重，OLS含量越高，两者互为因果关系。Nx能迅速透过血-脑脊液屏障和胎盘屏障，竞争性拮抗OLS与其受体结合，抑制OLS的生物活性，并能迅速有效地抑制OLS的再释放，提高细胞内cAMP的水平，有效地阻断了OLS引起的呼吸抑制及心血管交感功能的抑制，增加延髓尾区呼吸化学感受区神经对二氧化碳的敏感性，促进呼吸功能改善，降低和防止二氧化碳的潴留，重建前列腺素和儿茶酚胺的循环机制，从而更能有效地进行产时胎儿窘迫的复苏，同时为窘迫的胎儿出生后复苏奠定了良好的基础，降低了新生儿缺血缺氧性脑病，减少近期并发和远期后遗症。（纳洛酮在急诊中的临床应用进展）