浅谈阿司匹林的肾脏毒性与肾脏保护作用

    阿司匹林在临床应用已有百余年。近年来，多项大型临床试验均证实阿司匹林在预防血栓性疾病（脑梗死，心绞痛，心肌梗死等），减少心脑血管事件发病率和死亡率发挥了极其重要的作用。无论是美国、欧洲，还是中国的高血压病指南中均指出：无禁忌证的高血压病患者应终身服用阿司匹林。高血压病和心脑血管事件在肾脏病患者中相当普遍，然而，阿司匹林同时也是一种非甾体类抗炎药，对肾脏有潜在的毒性作用，究竟如何权衡利弊，仍是值得商榷的问题。本文浅谈阿司匹林的肾脏毒性与肾脏保护作用如下。

    1 阿司匹林的作用机制

    20世纪60年代末期，Vane等首先通过实验证明传统的非甾体抗炎药（NSAIDs），是通过抑制环氧化酶（COX）的活性，阻断花生四烯酸（AA）代谢成前腺素（PGs）而发挥抗炎作用。AA经COX生化途径代谢产物为前列腺素（PGs）、前列环素（PGI2）和血栓素（TXA2，TXB2），其中前列腺素的终产物PGE2、PGF2、PGD2及PGI2与炎症的发生和发展有着密切关系，主要作用于微循环，改变血管通透性，并通过其它介质引起痛觉致敏。抑制TXA2的形成，是阿司匹林抗血栓形成的重要机制。阿司匹林在人体血循环中的半衰期短（15～20min），但是却能在较短的半衰期内将血小板中的COX-1永久性灭活，由于血小板没有细胞核，酶不能再生，因此，每天一次小剂量的阿司匹林（75～300mg）足以维持对血小板TXA2产物的完全抑制。血循环中的血小板每日更新10%，每天1次服药只需抑制此前生成的有功能的血小板，就能维持90%以上血小板不发挥作用，相反，抑制COX-2途径的病理过程（痛觉过敏和炎症）需要较大剂量和较短的给药间隔，因为COX-2对阿司匹林的敏感性较低且有核细胞可迅速重新合成该酶，因而当阿司匹林用来抗炎而不是抗血小板时其剂量相差可达100倍。目前认为，小剂量阿司匹林（75mg/d～300mg/d）主要用于抗血小板作用，中等剂量阿司匹林（500mg/d～3g/d）具有解热镇痛效应，而大剂量阿司匹林（超过4g/d）具有消炎及抗风湿作用。

    2 阿司匹林的肾脏毒性作用

    2.1 抑制前列腺素合成所致损害

    前列腺素的代谢产物均有促进肾血流量增加、增加肾钠利尿、刺激肾素分泌、促进醛固酮分泌、增加排钾作用。阿司匹林通过抑制COX-2途径使前列腺素合成减少，引起血管收缩、肾血流量减少和肾小球滤过率降低，造成缺血性肾损伤、水钠潴留和高钾血症。在新生幼鼠中的试验表明，使用阿司匹林（40mg/kg）1h后可以显著增加肾脏血管的阻力，导致肾小球滤过率和肾血流量的显著下降。并导致尿量显著减少。研究表明：高龄人群[平均年龄（81±9）岁]中使用小剂量的阿司匹林（100mg/d）2周，患者的肌酐和尿酸清除率与基础值比较均有明显的减少，分别占了试验人群的70%和62%，平均下降了19%和17%（P<0.01），在停止使用后，所有患者的参数均有所好转，但仅33%的患者可完全恢复，这种作用在原有血红蛋白水平和血清白蛋白水平较低的患者中更易发生。

    急性肾衰竭的发生主要见于具有以下危险因素的患者：
    （1）有效循环血容量不足的肾脏低灌注状态，如充血性心力衰竭、肾病综合征、肝硬化腹水等；
    （2）已有原发或继发肾脏疾病者；
    （3）高龄患者；
    （4）动脉粥样硬化患者。
    高钾血症的发生主要见于慢性肾小管间质病变、肾小动脉硬化症、糖尿病肾病或肾上腺切除/次全切除的低肾素-低醛固酮状态下的患者。

    2.2 急性间质性肾炎（AIN）

    大多是由于机体对NDAIDs的过敏反应造成的。服药后短期内（数分钟至数天）出现少尿，与肾功能不符的血钾升高、发热、皮疹、血嗜酸性粒细胞增多和IgE增高。尿中嗜酸细胞增多对诊断有重要意义。阿司匹林也可引起肾病综合征，病理改变类似微小病变伴间质水肿及局灶性或弥漫性T淋巴细胞和浆细胞的浸润，一般无前述的临床表现，但可引起肾功能衰竭，常发生在年龄大、服药时间较长的患者。

    其发病机制可能与以下因素有关：
    （1）阿司匹林诱导细胞因子，改变肾小球阴离子键，破坏基底膜电荷屏障；
    （2）阿司匹林抑制COX后，AA经脂氧酶旁路产生羟基过氧四烯酸，后者可引起肾间质炎症反应，造成T淋巴细胞和单核巨嗜细胞浸润，同时T淋巴细胞释放血管通透因子，这两者共同作用破坏肾小球基底膜机械屏障；
    （3）阿司匹林直接作用于肾小球上皮细胞。这类病变停用阿司匹林后常可逆转康复，但也可遗留永久性肾功能损害。

    2.3 镇痛剂肾病（AAN）

    起病隐匿，发展缓慢，早期可有血尿、白细胞尿、蛋白尿及肾小管功能障碍的表现，后期出现尿毒症症状，是由于长期过量服用阿司匹林抑制PGE2合成，致肾髓质血管收缩、间质细胞缺血造成，同时阿司匹林代谢产物醋氨酚是一种细胞毒性物质，在肾小管中逐渐浓缩，以肾乳头部浓度最高，通过脂氧化酶途径使肾乳头坏死及间质纤维化，最终导致肾功能衰竭。而阿司匹林与咖啡因或乙酰胺基酚长期联用则使该病更容易发生。

    2.4 合并使用药物的副作用

    （1）ACEI:ACEI是肾病患者的常用药物，Guazzi等指出，ACEI降压、改善肾小球内血液动力学、抑制心室重构的作用部分是由前列腺素（PGs）所介导的，当它与阿司匹林合用时，由于后者抑制PGs的合成，会降低ACEI的疗效。研究进一步确定了引起拮抗作用的最小阿司匹林剂量，即300mg/d，也说明了拮抗作用与阿司匹林的剂量有关，常用量阿司匹林（100mg/d）对ACEI作用较小。同样的结论在其他多个研究中也得到了充分证实。
    （2）利尿剂：阿司匹林可以消减速尿的排钠利尿效果，两药合用会使速尿蓄积体内，加重毒性反应。而保钾利尿药安体舒通同样会受到阿司匹林的干扰，使疗效降低，同时增加高血钾危险。阿司匹林和利尿剂相互作用还可减少尿酸排泄，引起高尿酸血症。阿司匹林、利尿剂与ACEI类药物共同使用时，可能会引起肾功能的严重损害，导致肌酐清除率的明显下降。
    （3）丙磺舒、保泰松：当阿司匹林降解产物水杨酸盐的血药浓度达到50μg/ml时，可降低丙磺舒或保泰松的排尿酸作用，达到单药的1/4甚至1/8，当血药浓度达到100～150μg/ml时，作用更加明显。此外，丙磺舒还可降低水杨酸盐自肾脏的清除率，从而使后者的血药浓度升高，加重阿司匹林的副作用。

    3 阿司匹林的肾脏保护作用

    近年来，随着对阿司匹林研究的逐渐深入，人们发现，长期小剂量服用阿司匹林，可通过其抗血栓形成及防止动脉粥样硬化的作用，有助于肾脏的保护。

    3.1 对于合并高血压和心血管疾患的慢性肾脏病（CKD）患者

    高血压是CKD患者常见并发症，容易导致严重的心血管事件发生，多项一级预防性研究表明，阿司匹林可以使高血压患者获益。阿司匹林在抗血栓形成的同时，还可以抑制动脉粥样硬化（AS）病变的形成和进展。实验表明，阿司匹林可以明显减小斑块面积，减轻动脉内膜增生，尤其与氯吡格雷联用效果更加明显。可能是由于在抑制血栓形成的过程中同时抑制了由激活的血小板表达的CD40L，而CD40-CD40L系统作为重要的炎症通路，可能是AS进展的关键环节。对于已经患有心肌梗死的CKD患者，每天75mg的阿司匹林可以起到明显的抗血栓形成，防止再梗的发生以及降低死亡率的作用，是值得推广的用法。但目前心梗后慢性肾病患者的阿司匹林使用率远小于非肾病患者，也许是人们对于阿司匹林的肾毒性作用还有所顾虑。

    2008年中国高血压防止指南（2008年修订版）指出对于有心脏事件既往史或心血管病患病危险较高的患者，抗血小板治疗可以降低脑卒中和心肌梗死的危险，小剂量阿司匹林对50岁以上、血清肌酐中度升高或10年总心血管危险>20%的高血压人群有益。而欧洲高血压协会指南（ESH2003）也同样推荐肌酐中度升高、50岁以上、心脏病危险中度增高的患者使用小剂量阿司匹林（100mg）。同时认为，高血压患者服用阿司匹林预防心脑血管病时间是一个终身过程，AHA和欧洲指南均推荐：无禁忌证的高血压患者均应无限期终生服用阿司匹林。

    3.2 对于肾移植患者的肾脏保护作用

    原发性血栓形成是早期移植肾功能丧失的主要原因，术后原发性血栓形成的概率大概有5%，而免疫抑制剂如环抱素A也可能促使血栓形成。血小板是多种促血管内皮增生的细胞因子的来源，阿司匹林经过抗COX作用抑制血小板的合成，还可以减少血管平滑肌细胞的增生，这在动物模型中已经证明。在肾移植术后前3个月常规给予150mg/d的阿司匹林，可显著减少移植肾血管内原发性血栓形成，降低移植肾死亡率，并减少排异现象。对于移植肾脏的前期保护作用是相当明确的。

    Irish认为，对一般的肾移植患者，常规给予每天75～150mg的阿司匹林，在不使用低分子肝素的情况下，可以显著减少移植肾血栓形成的概率，同时不增加出血的危险性，也可以避免由于肾功能不佳而导致的使用低分子肝素可能引起的体内蓄积情况。

    3.3 对于膜增生性肾小球肾炎

    研究推荐：膜增生性肾小球肾炎伴随正常或轻度肾小球滤过率（GFR）下降的成年患者，当出现肾功能损害和/或肾性蛋白尿（>3g/d）时，应在不使用激素治疗的情况下，常规使用阿司匹林（325mg/d）及潘生丁（75mg/d～100mgtid）12个月（B级）。而后期的进一步研究中，使用剂量又被进一步加大，Harmankaya等证明，病理证实的I型膜增生性肾小球肾炎使用阿司匹林（1000mg/d）及潘生丁（300mg/d）1年，可以使该类患者的尿蛋白定量从（6.8±2.4）g/d减少至（1.1±0.6）g/d（P<0.01），同时血白蛋白水平从（2.2±0.5）g/dL升至（3.7±0.4）g/dL（P<0.01），而血肌酐水平与GFR较治疗前无明显改变。

    3.4 对于糖尿病肾病

    研究表明，糖尿病肾病时，肾小球中的COX酶表达增加，前列腺素（PGs）和血栓素（TX）合成均增加。而进一步的研究发现，早期或临床糖尿病肾病的患者常同时伴随着尿PGs/TX比例的下降，这提示糖尿病肾病患者的肾小球内血栓素形成更加显著，并可能是导致尿白蛋白排泄及肾脏损害的主要原因。

    另有研究表明，2型糖尿病的肾脏血管损害是一种微炎症反应，可能与胰岛素抵抗、氧化应激等相关。小剂量的阿司匹林（150mg/d）可减少肾小球内血栓素的形成，同时改善微炎症环境，从而阻止糖尿病肾病肾血管的进一步损害及白蛋白排泄率的增加，但是对于已有的尿蛋白则无减少作用。另有研究显示，对于已有蛋白尿而无肾功能损害的IV期糖尿病肾病患者，大剂量的使用阿司匹林（1000mg/d）和潘生丁（750mg/d）2个月，可以显著降低尿白蛋白水平及尿白蛋白/肌酐比值，同时保持GFR、血压及血糖的稳定。

    阿司匹林作为一种OCT的老药在预防动脉粥样硬化，防止心血管事件发生等各方面的作用已经得到普遍肯定，然而，作为NSAIDs类药物对于肾脏的影响也不可忽视，在使用过程中注意以下几个方面，阿司匹林仍是相当安全的。
    （1）使用人群：对于年龄>65岁，原有肾功能不全，心功能不全，肾动脉硬化，肾脏低灌注的患者，长期使用阿司匹林应谨慎。原发病的种类及原有的肌酐水平也决定了机体对于阿司匹林的反应性，原有糖尿病，高血压或移植肾后患者可能体内的血栓素水平更高。对阿司匹林的抗TXA2作用可能效果较好。
    （2）使用剂量：阿司匹林从5mg起就有抗血小板聚积作用，至100mg时血小板全面被抑制，超过500mg时出血危险加大。研究显示，阿司匹林在100mg时抑制血小板聚集的作用最明显，随着剂量增加，作用无明显增加，而出血等不良反应却不断增多。目前认为，75～150mg/d的阿司匹林是高危患者长期预防严重血管事件的最佳剂量（2006年ACH/ACC指南推荐）。
    （3）合并药物：阿司匹林与许多药物可能发生药物交互作用，在使用此类药物时若要合并使用阿司匹林，应注意安全有效的剂量。
    （4）定期检查：在应用阿司匹林>300mg/d时，治疗前及治疗间期应当随访肾功能，一旦肌酐清除率下降应及时停药。一般说来，小剂量的阿司匹林（<100mg/d）使用不需要监测肾功能，但是对于高龄，原有较严重心肾功能不全等高危因素的患者则需谨慎[3]。