急性肺损伤的治疗新进展

    急性肺损伤（ALI）/急性呼吸窘迫综合征（**S）是ICU最常见的急危重症，是一种以失控炎症反应为根本发病原因，以肺泡上皮和肺毛细血管内皮细胞的损伤为主要病理生理改变，以急性非心源性肺水肿和顽固性低氧血症为主要临床表现的综合征。 由于机械通气等支持治疗技术的进展，尤其是近十年来肺保护性通气策略的推广，ALI的病死率已显著下降，但仍高达30％-40％。规范化的机械通气策略、创新性的药物治疗以及细胞疗法应当是进一步改善ALI患者预后的希望所在，也是目前ALI基础和临床研究的重点。

    1 ALI机械通气治疗的进展

    机械通气是ALI患者最重要的支持治疗措施，但与之相关的呼吸机相关肺损伤（VILI）、呼吸机相关肺炎（VAP）等并发症也显著影响ALI患者的预后，因此如何在维持足够气体交换的同时尽量避免机械通气的不良反应，一直是重症医师面临的两难困境。近年来得益于小潮气量和限制平台压等肺保护性通气策略的推广，ALI 病死率已显著下降，而限制性液体管理策略更是进一步缩短了ALI患者的机械通气时间。然而之后的一系列机械通气技术（如俯卧位通气， 高频振荡通气等）和呼吸支持手段（如吸入NO，高PEEP等）的临床研究结果却令人失望，均未能得到进一步改善ALI患者预后的结论。因此近期针对严重**S患者治疗策略的进展颇为引人注目。

    严重**S通常是指由于严重的肺内分流和（或）死腔以及肺顺应性的显著下降，导致常规机械通气难以奏效的**S患者。对该类患者往往需要使用所谓“抢救性治疗”措施。但由于对严重**S缺乏统一明确的定义，抢救性治疗措施的种类繁多及疗效的不确切和规范化诊疗流程的缺失，使得严重**S的诊疗成为临床医生面临的重大难题，导致其病死率长期居高不下。基于上述原因，2010年Matthay等从现有资料、指南推荐和临床实施经验等角度总结归纳了严重**S治疗的具体步骤和实施方法，其目的在于统一严重**S的诊断标准、明确各种“抢救性治疗”措施的适应症及潜在风险，并为临床医生提供切实可行的针对严重**S的规范化诊疗方案。

    Matthay等首先对严重**S作出了明确的定义：Murray肺损伤评分>3.0, 并且在实施肺保护性通气策略的前提下出现下列任一情况：顽固性的低氧血症（FiO2>80％时SaO2<90％并且持续1h以上）；顽固性呼吸性酸中毒（PH<7.10并且持续1h以上）；潮气量4-6ml/kg时气道平台压持续升高>30-35mmHg[3]。一旦诊断为严重**S，即应考虑实施“抢救性治疗”措施。在实施了肺保护性通气策略的前提下，针对危及生命的低氧血症、顽固性呼吸性酸中毒以及气道平台压的持续升高应分别采取相应的处理方案和步骤（见表1，2，3）。

    严重**S规范化诊疗方案的提出使得重症医师在及时、准确判断**S患者病情严重程度的基础上，能够规范、有序地实施肺保护性通气策略和相应的抢救性治疗措施。事实上依据ALI的病情严重程度进行诊断分级并分别采取针对性的机械通气方案，是ALI临床治疗的发展方向，也是进一步改善ALI整体预后的希望所在。尚在制定中的新的**S诊断标准（柏林标准）将对**S的严重程度分级和相应的治疗措施作出详尽的定义，而Matthay等对严重**S的定义和诊疗规范也与柏林标准中严重**S的诊断分级和推荐治疗方案极为相似。严重**S规范化诊疗方案的推广将有助于提高**S临床诊疗路径的规范性和依从性，并有望切实改善严重**S患者的预后。

    2 ALI药物治疗的进展

    在ALI机械通气治疗取得巨大进展的同时，ALI的药物治疗前景却不容乐观。多种在临床前期研究中被寄予厚望的药物，如表面活性物质、糖皮质激素、N-乙酰半胱氨酸、利索茶碱、β-肾上腺素受体激动剂以及活性蛋白C等，却在随后的II期或 III期临床研究被证明无法改善ALI患者的预后，因而目前尚无能够有效治疗ALI的药物。分析上述药物治疗失败的原因，除了ALI病因和病理生理改变的异质性以外，ALI本身发病机制的复杂性才是关键所在：失控的炎症反应、凝血纤溶的异常、氧化应激失衡和内皮功能破坏等多种机制均参与了ALI的发生和发展，而上述药物多针对ALI发病机制中的单一病理生理过程进行干预，不难理解其对ALI治疗难以奏效的结果。因此寻找具有多重治疗机制的药物是未来的研究方向，而他汀类药物因其丰富的药理学活性可能成为ALI药物治疗成功的突破口。

    他汀类 [3 -羟-3 -甲基 -戊二酰辅酶 A（ HMG –CoA） 还原酶抑制剂]是一种能够有效降低胆固醇的调脂药物，是最常见的心血管系统用药。近来研究发现其在降脂作用以外尚有多种药理学活性，如抑制炎症介质的释放和血小板聚集、抗凝、抗氧化、改善内皮功能等，可同时针对ALI发病机制的多个环节进行拮抗，因而在 ALI的药物治疗中具有良好的应用前景。Belli等研究表明辛伐他汀能够有效减少 ALI大鼠肺中性粒细胞浸润，减轻肺泡上皮的氧化应激和iNOS合成，抑制肺泡上皮的凋亡。Takano等研究发现匹伐他汀能够有效降低Sepsis相关ALI小鼠肺毛细血管内皮的通透性，改善低氧血症，抑制NF-?B的活化，减轻炎症细胞浸润和肺损伤。Shyamsundar等在健康志愿者吸入LPS模型中发现，辛伐他汀能够减轻LPS 所致的中性粒细胞浸润，降低肺部TNF-α和CRP水平，抑制MMP-7/8/9和NF-kB的活性。 O'Neal等回顾性调查提示院外预防性使用他汀类药物能够降低ICU中 ALI/**S的发病风险。Craig等对60名ALI患者的随机双盲对照试验表明辛伐他汀能够降低ALI患者BAL IL-8和血浆CRP的水平，改善肺呼吸力学、氧合和肺外器官功能，但并不影响病死率。药理学分析及前期临床研究均显示他汀类药物具备治疗ALI的理论可靠性和临床可行性，有望打破目前ALI药物治疗的困境，但其对 ALI患者的确切疗效仍有待于大规模多中心随机对照研究的证实。

    除他汀类以外，其他被研究者看好的具有潜在治疗ALI能力的药物还包括：鱼油、粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、角化细胞生长因子（KGF）、中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂、p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）抑制剂等，这些药物主要是通过其抗炎、免疫调节及肺泡上皮修复等功能发挥其治疗作用的，大多仍处于动物实验阶段，对于其治疗ALI的确切效果我们拭目以待。

    3 ALI细胞治疗的进展

    肺泡上皮和肺毛细血管内皮细胞的损伤和通透性增高是ALI最主要的病理生理改变，由此导致富含蛋白的水肿液和炎症细胞在肺泡和间质内的积聚。机体主要依靠II型肺泡上皮细胞和内皮祖细胞修复受损的肺泡上皮和血管内皮细胞，但在ALI 状态下II型肺泡上皮细胞亦受损严重，加之失控炎症反应的干扰，使得自身修复过程显得困难而缓慢，直接影响ALI患者的病程转归及预后。因此，如能加速或促进受损肺泡上皮和肺毛细血管内皮细胞修复，理论上应当能够改善ALI病程转归和预后，并为ALI开辟新的治疗途径。随着干细胞工程学的发展，已发现多种骨髓干细胞和胚胎干细胞均可作为组织修复的理想来源，其中间充质干细胞（Mesenchymal stem cell，MSC）因其广泛的来源、较低的免疫原性和较少的伦理学争议成为ALI 干细胞治疗的首选细胞类型。

    MSC是来源于骨髓的具备高度自我更新和多向分化潜能的成体干细胞，可分泌多种的造血因子、趋化因子和血管生长因子，并向损伤部位定向归巢、分化并发挥其修复功能。一系列动物研究已经明确MSC对ALI的治疗效应，如Xu等研究表明MSC 能够显著减轻小鼠LPS-ALI肺中性粒细胞浸润和肺水肿，抑制IFN-γ、IL-1β、MIP- 1α等炎症因子的生成；Mei等研究表明MSC能够减少sepsis相关ALI小鼠肺泡蛋白渗出和细胞计数，减轻肺泡炎症和肺水肿，降低病死率； Lee等采用离体人肺构建ALI模型发现MSC治疗能够有效降低血管内皮和肺泡上皮的通透性，减轻肺水肿，增加肺泡液体清除率。MSC对ALI的治疗机制比较复杂，既往认为ALI状态下MSC向肺内迁移并分化为肺泡上皮和血管内皮细胞是其发挥治疗效应的主要途径，然而后续研究发现在ALI动物模型中静脉给予的MSC移植入肺组织的比例可能不足其总数的1％，MSC直接的修复作用难以解释其强大的肺保护效应；而Gupta等通过肺内直接给予MSC也能有效减轻ALI模型的肺水肿和肺泡蛋白含量；Aslam等研究进一步表明肺内给予MSC条件培养基在降低内皮细胞通透性，减轻肺水肿和肺损伤方面与给予MSC同样有效；考虑到MSC强大的旁分泌能力，现普遍认为MSC的旁分泌作用可能是其发挥肺保护效应更为重要的机制。

    目前比较公认的MSC治疗ALI的具体机制有：
    1）免疫调节效应，MSC可分泌IL-10、L-1ra、PGE2、TGF-β等抗炎因子下调肺部炎症反应；
    2）促进肺泡液体清除，MSC可分泌KGF促进肺泡液体和蛋白的转运；
    3）降低血管内皮和肺泡上皮的通透性，MSC可分泌KGF、HGF、Angiopoietin-1维持内皮和上皮的完整性；
    4）抗菌效应，MSC可分泌LL-37等抗菌肽抑制细菌生长，并能活化吞噬细胞功能；
    5）此外MSC亦可直接调控其他免疫活性细胞（如巨噬细胞、多形核白细胞和淋巴细胞等）的功能减轻肺泡炎症。

    基于MSC强大的组织修复和免疫调控作用，并结合临床前期研究结果，有理由相信MSC将成为ALI细胞治疗的有力工具，并有望进一步降低ALI患者的病死率，但其仍有待于大规模随机对照临床研究的证实。虽然目前尚无注册在案的MSC治疗ALI 的临床研究，但在未来临床试验的设计以及实施中应注意以下几点：
    1）患者人群的选择，应首先纳入具有较高死亡风险的ALI患者，如较高的APACHE II评分、多个脏器衰竭等，其目的在于更易于显现MSC的治疗效应和获得更好的风险/受益比；
    2）MSC治疗途径的选择，首选静脉注入以排除ALI肺部病变不均一性对气道注入MSC肺内分布的影响，同时还能使更多的终末器官获益；
    3）开始治疗时机和疗程选择，应在ALI起病72h内开始治疗，持续3天，以便在ALI急性期调控炎症反应和减轻肺损伤；
    4）密切注意MSC治疗可能的不良反应如致肺纤维化和促肿瘤效应。

    ALI仍然是导致ICU患者死亡的首要原因，相信随着规范化机械通气策略的推广，创新性药物的研发和细胞治疗技术的突破，ALI患者的预后必将得到进一步的改善。

    表1.危及生命的低氧血症的处理策略
    步骤1： 测量气道平台压（Pplt）。如果Pplt<30cmH2O，则进入步骤2a。如果 Pplt>30cmH2O，则进入步骤2b。
    步骤2a： 实施肺复张或单独使用高PEEP。
    步骤2b： 实施俯卧位通气或高频振荡通气。
    步骤3： 评价氧合改善效果、静态顺应性和死腔通气。如改善明显则继续上述治疗。如改善不明显，则进入步骤4。
    步骤4： 吸入一氧化氮（NO）；如果数小时内氧合及顺应性改善不明显，则进入步骤5。
    步骤5： 小剂量糖皮质激素（需权衡利弊）。
    步骤6： 考虑实施体外膜氧合（ECLS）。入选患者高气道压通气时间不应超过7天。

    表2.危及生命的呼吸性酸中毒的处理策略
    步骤1： 在不增加内源性PEEP的前提下，可增加呼吸频率至35次/分。如果呼吸性酸中毒没有改善，则进入步骤2。
    步骤2： 给予缓冲剂治疗。在肾功能良好的前提下，首选三羟甲基氨基甲烷（Tris）。如果呼吸性酸中毒没有改善，则进入步骤3。
    步骤3： 开始实施肾脏替代治疗（RRT），特别是有其他RRT指针存在的情况下。如果呼吸性酸中毒没有改善，则进入步骤4。
    步骤4： 考虑实施体外膜氧合（ECLS）。入选患者高气道压通气时间不应超过7天。

    表3. 潮气量6ml/kg时持续气道平台压升高（Pplt>30-35cmH2O）的处理策略
    步骤1： 降低潮气量至4ml/kg。如果Pplt>30-35cmH2O，则进入步骤2。
    步骤2： 实施俯卧位通气或单独使用高频振荡通气。如果Pplt>30-35cmH2O，则进入步骤3。
    步骤3： 考虑实施体外膜氧合（ECLS）。入选患者高气道压通气时间不应超过7天。（东南大学附属中大医院 作者：邱海波）