心脏再同步化治疗慢性心力衰竭适应证进展

    心脏再同步治疗（CRT）已成为当下心力衰竭非药物治疗的一线选择。一系列大规模临床试验以及我们亲身的临床实践都证实了CRT在改善心力衰竭患者症状，降低发病率和死亡率的卓越疗效。然而，目前仍有一些问题尚待解决，尤为突出的是CRT较高的无反应率。应用不同判断标准，比如临床标准（纽约心功能分级或6分钟步行距离的改善）或心脏超声标准（左室收缩末容积的降低或左室射血分数的增加），CRT无反应率可达20％～30％。因此，提高CRT反应率，增加CRT效价成为迫切需要解决的问题。而CRT适应症的合理选择最为重要。

    1 心力衰竭起搏治疗的发展历程

    心脏起搏用于治疗心力衰竭已有二十年的历史，发展过程可分为五个阶段：

    1.1 第一阶段
    1990年Hochleitner提出使用双心腔起搏及短AV间期可以改善心功能，标志着心脏起搏治疗心力衰竭时代的开始。1998年美国心脏病学会/美国心脏协会（ACC /AHA）起搏指南中将药物难治性心力衰竭列为起搏的Ⅱb类适应症，但在2000年北美心脏起搏和电生理学会（NASPE）最终否定它的疗效。

    1.2 第二阶段
    1998年Daubert首先成功的经心脏静脉植入了左心室心外膜起搏电极导线，实现了左、右双心室同步起搏。2001年，第一个商用双心室起搏装置在美国问世，期间及此后进行了多个临床试验，其结果证明双心室同步起搏可以改善伴有QRS时限延长心力衰竭患者的心功能，提高其生活质量。为此，2002年ACC/AHA/NASPE将QRS 时限延长的心力衰竭列为双心室同步起搏的Ⅱa类适应症。

    1.3 第三阶段
    2003年JAMA发表的荟萃分析、2003年的COMPANION和2005年CARE-HF研究表明，CRT不但能改善心力衰竭患者症状、减少住院率，同时也能明显降低心力衰竭患者的死亡率。基于此，2005年欧洲心脏病学会（ESC）和ACC/AHA制定的心力衰竭治疗指南相继将部分合并心脏不同步的心力衰竭列为CRT的Ⅰ类适应症。

    1.4 第四阶段
    2007年ESC心脏起搏和再同步治疗指南和2008年ACC/AHA/HRS心脏节律异常器械治疗指南均将心功能不全、LVEF下降且QRS时限延长的患者列为CRT治疗的I类适应症，再次充分肯定了CRT的治疗意义。同时，基于日益丰富的循证医学证据，就房颤患者、起搏依赖患者、CRT-D等特定人群的适应症进行了界定，进一步扩大了CRT 的适应人群，拓展了CRT的适应范畴。2010年欧洲心脏病学会对心脏再同步治疗心力衰竭指南进行了更新，关键在于提升了轻度心力衰竭患者的推荐级别。

    1.5 第五阶段
    2012年ESC急性和慢性心力衰竭的诊断与治疗指南，对2010年版欧洲心力衰竭器械治疗指南进行了分层细化（如对NYHA分级III-IV级患者及II级患者，按照QRS 形态为完全性左束支阻滞（LBBB）还是非LBBB进行分层推荐），特点是对适应症把握更加严格遵照临床试验人群实际临床特征，降低了房颤患者、起搏依赖患者适应症推荐级别。

    2 CRT的适应症发展历程

    CRT的适应症经历了由相对适应症至绝对适应症，由中重度心衰人群到轻度心衰人群，进而拓展到心房颤动和具有传统起搏器适应症人群的发展历程。

    2.1 2002年ACC/AHA/NASPE心脏起搏治疗指南
    2002年10 月，ACC/AHA/NASPE发表的心脏起搏器临床应用指南中规定CRT的IIa类适应症：NYHA心功能分级ⅢⅣ级，伴有心室内传导阻滞，QRS时限≥130ms, LVEDD≥55mm, LVEF≤35％。

    2.2 2005年ACC/AHA心力衰竭治疗指南
    2005年8月，美国 ACC/AHA在修订的成人心力衰竭诊断与治疗指南中的Ⅰ类适应症：对于现时或之前有症状并伴有LVEF下降的患者，除非有禁忌症，凡是符合以下条件者均应得到心脏再同步治疗：LVEF≤35％，窦性节律，尽管使用了指南推荐的、充分的药物治疗，NYHA心功能分级Ⅲ级或不必卧床的Ⅳ级症状，心脏不同步，即QRS时限>120ms。

    2.3 2008年ACC/AHA/HRS心脏节律异常器械治疗指南
    ACC/AHA /HRS于2008年5月正式公布了《2008年心脏节律异常装置治疗指南》。指南提高CRT的治疗地位为I类适应症，提升了CRT-D的应用地位，拓展了CRT在房颤和起搏依赖患者的应用范畴，描述如下：
    I类适应症：
    最佳药物治疗基础上NYHA心功能III级或IV级的心力衰竭患者，符合 LVEF≤35％、QRS时限≥120ms、窦性心律者应植入有/无ICD功能的CRT（证据水平：A）。
    IIa类适应症：
    （1）最佳药物治疗基础上NYHA心功能III级或IV级的心力衰竭患者，符合LVEF≤35％、QRS时限≥120ms 但系心房颤动节律者可考虑植入有/无ICD功能的CRT（证据水平：B）。
    （2）最佳药物治疗基础上LVEF≤35％、NYHA心功能III级或IV级的心力衰竭患者，若长期依赖心室起搏，接受CRT治疗是合理的（证据水平：C）。
    IIb类适应症：
    充分的药物治疗基础上 LVEF≤35％、NYHA心功能I或II级的心力衰竭患者，在植入永久起搏器或ICD时若预期需长期心室起搏可考虑植入CRT（证据水平：C）。

    2.4 2011年美国心力衰竭学会关于心脏再同步治疗指征
    I类适应症的人群通常定义为NYHA心功能III级或IV级、窦性心律、QRS≥120ms的中重度心力衰竭患者。而就轻中度心功能不全、房颤律患者等亚组人群，因循证证据尚不充足，其CRT推荐级别尚有待商榷。随着临床试验的深入开展，尤其是REVERSE、 MADIT-CRT等研究结果的出台，针对亚组人群的CRT疗效究竟如何变得日益明朗。基于此，2011年美国心力衰竭学会就CRT指征进行了更新，其重点在于提升了轻度心功能不全患者的CRT推荐级别，具体如下：
    （1）需要（I类适应症）：
    最佳药物治疗基础上NYHA心功能II~III级、LVEF≤35％、非右束支阻滞导致的QRS≥150ms、窦性心律者的中重度心力衰竭患者需植入CRT（证据水平：A）。
    （2）可考虑（IIb类适应症）
    a）1.2.1 最佳药物治疗基础上NYHA心功能IV级、QRS≥150ms 、 LVEF≤35％的心力衰竭患者可考虑植入CRT（证据水平：B）。
    b）1.2.2 最佳药物治疗基础上NYHA心功能II~IV级、120ms≤QRS <150ms、 LVEF≤35％的心力衰竭患者可考虑植入CRT（证据水平：B）。
    c）1.2.3 最佳药物治疗基础上NYHA心功能II~III级、 QRS≥120ms 、 LVEF≤35％、 房颤心律的心力衰竭患者，可考虑植入CRT（证据水平：B）。
    d）需要起搏治疗的LVEF减低患者，若预期需长期心室起搏可考虑双心室起搏（证据水平：C）。

    2.5 2012年ESC急性和慢性心力衰竭诊断与治疗指南
    2012年5 月欧洲心脏病学会（ESC）公布了最新的急性和慢性心力衰竭诊断与治疗指南。新版指南对心力衰竭患者心脏再同步治疗（CRT）相关内容进行了修订，主要从以下四个方面进行论述。
    （1）对中重度心衰患者，也就是NYHA 分级III-IV级的心衰患者，CRT-P/D治疗获益证据确凿。COMPANION和CARE-HF研究是两个最为关键的前瞻性随机临床试验。研究证实，CRT-P/D治疗可以降低中重度心衰患者的全因死亡率和心衰再住院率，这一获益独立于传统药物治疗的获益。不过既往指南对CRT治疗I类适应症人群的QRS形态未做具体分类，只要QRS时限 ≥120ms，不论是完全性左束支阻滞（LBBB）、完全性右束支阻滞（RBBB），还是室内阻滞，均符合CRT-P/D植入I类适应症。但越来越多的证据表明，CRT获益不仅与 QRS时限有关，而且与QRS形态直接相关。虽然指南参考的临床研究入选标准大多为大于120ms，但所有临床试验中实际QRS时限中位数为165ms，且CRT获益随QRS时限增宽而增加。此外，对于COMPANION和CARE-HF研究进行亚组分析发现，RBBB患者或室内阻滞患者无明显临床获益。因此，2012年新版指南根据入选患者QRS形态是否为LBBB，对QRS时限要求不同。LBBB患者要求QRS≥120ms，推荐等级为I类，而非 LBBB患者要求QRS≥150ms，因为临床获益有限，推荐等级降为IIa类。具体如下：下列患者应予CRT治疗，优选CRT-D治疗，包括最佳药物治疗基础上NYHA II级、窦性节律、QRS≥130ms、LBBB图形、EF≤30％、预期生存>1年（I类推荐，A级证据）；窦性心律、QRS≥150ms（不论QRS形态）、EF≤30％、预期生存>1年（IIa类推荐，A级证据）。
    （2）对轻中度心衰患者，也就是NYHA分级II-III 级的心衰患者，CRT-P/D治疗获益也得到确认。2009和2010年《新英格兰医学杂志》分别公布了MADIT-CRT和RAFT两项大型随机对照临床研究结果，CRT治疗不仅改善 NYHA II级心衰患者的心衰症状和生活质量，而且降低一级复合终点死亡或心衰住院（MADIT-CRT为心衰事件）风险（MADIT-CRT研究RRR为34％，RAFT为25％）。基于上述研究，2012年新版指南建议是：下列患者应予CRT治疗，优选CRT-D治疗，包括最佳药物治疗基础上NYHA II级、窦性节律、QRS≥130ms、LBBB图形、EF≤30％、预期生存>1年（I类推荐，A级证据）；窦性心律、QRS≥150ms（不论QRS形态）、 EF≤30％、预期生存>1年（IIa类推荐，A级证据）。与2010年版心力衰竭器械治疗指南区别在于，1）根据QRS形态分层处理：LBBB心衰患者QRS 时限要求>130ms （原为150ms），推荐等级为I类；非LBBB心衰患者QRS 时限仍要求>150ms，推荐等级降为IIa类。这主要是基于对MADIT-CRT和RAFT研究的亚组分析结果：QRS≥150ms者CRT 疗效更佳，而且LBBB患者较RBBB或室内阻滞患者获益更大。2）EF < 30％ （原为 35％），这主要是因为上述两项研究的所有实际入选人群EF均 < 30％，为与临床试验人群标准一致进行了相应修改，真正体现了循证原则。
    （3）对伴有永久性房颤的心衰患者，目前CRT治疗循证医学证据不足，疗效尚不确定。慢性心力衰竭与心房颤动是当前两大心血管疾病，二者有共同的危险因素，且互为诱因，发病率及死亡率居高不下。房颤患病率随心力衰竭严重程度增加而增加。NYHA分级I级患者为4％，NYHA分级II-III级为10％-27％，而NYHA分级IV级患者则增加到50％。MUSTIC研究入选了59例伴有持续或永久性房颤的心衰患者，这些患者心室率缓慢需要心室起搏，起搏QRS〉200ms。试验设计为交叉设计（3个月传统起搏，3个月CRT治疗）。试验中途退出率高达42％，两组患者的一级终点（6分钟步行距离）未达统计学差异。其他主要的CRT大规模随机对照临床研究，除了 RAFT研究外，均剔除了房颤患者。而且，即使是RAFT研究也仅包括229例房颤/房扑患者，分别分布在心室率控制组（静息心室率≤60次/分，运动时心室率≤90次/分）或计划行房室结消融组。房颤亚组分析未发现CRT治疗获益。一项荟萃分析发现，与不伴房颤的心衰患者相比，伴有房颤的心衰患者CRT临床无反应率和死亡率均显著增加，房室结消融术有助于提高CRT反应率，降低死亡率。所以，目前尚无肯定证据支持房颤伴心衰患者常规接受CRT-P/D治疗。与2010版指南相比，新指南对这类人群的推荐等级由IIa降为IIb，目前仅为专家共识或小规模研究，无肯定循证医学证据。新指南具体建议如下：永久性房颤患者，NYHA分级III或IV级，QRS≥ 120ms（原为130ms）和EF≤35％，预期良好生存期﹥1年，可以考虑植入CRT-P/D，以减少心衰恶化事件。
    ——因自身缓慢心室率需要心室起搏的心衰患者（IIb/C）。
    ——房室结消融后起搏依赖的心衰患者（IIb/C）。
    ——静息心室率≤60次/分，运动时心室率≤90次/分的心衰患者（IIb/C）。
    （4）对于具有传统起搏适应症的心衰患者，目前CRT治疗临床证据也不充分。除RAFT研究外，所有其他随机对照研究都排除了具有传统起搏适应症的患者。而且RAFT研究中也仅有135例起搏QRS≥ 200ms的患者，这一亚组人数太少，无分析意义。传统右室起搏，改变了心脏激动顺序，类似LBBB，动物实验或观察性研究显示，右室起搏可能导致左室收缩功能恶化。基于上述研究结论，对于有传统起搏适应症或需要更换起搏器的心衰患者而言，CRT可以作为传统右室起搏的替代方法。新指南具体治疗建议：
    NYHA III级或IV级，EF ≤35％，无论QRS时限，应当考虑植入CRT，以减少心衰恶化（IIa/C，2010版指南为I/B）。
    NYHA II级，EF ≤35％，无论QRS时限，可以考虑植入CRT，以减少心衰恶化（IIb/C）。

    3 结语

    通过上述分析可以发现，CRT适应症从2002年到2010年不断得到验证和拓展。之后趋于更加严格和细化， 2012版心衰治疗指南更强调循证医学证据的支持，具体内容以相关试验实际入选标准为准，并根据QRS形态和宽度进行分层处理，充分体现了循证原则。对于证据不确切的人群，相应推荐级别及证据等级都有所降低，有助于降低CRT无反应率，增加CRT治疗效价比，这在当下我国经济尚不发达的国情下更有其现实指导意义。(中国医学科学院阜外医院 华伟)

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