强化降脂治疗研究的最新进展

    冠心病是一种慢性进展性的心血管疾病，而冠状动脉粥样硬化占冠心病的 95％-99％。动脉粥样硬化缓慢发展直至产生管腔的狭窄，引起相应的临床症状需要很长的时间。动脉粥样硬化发生的原因和机制尚且不是非常清楚。目前主要有三种学说，脂质浸润学说、血栓形成学说、损伤反应学说，近些年，随着一些炎症因子的检测出来，提出动脉硬化是一种慢性炎症过程。血浆胆固醇尤其是低密度脂蛋白胆固醇（LDL—C）升高是动脉粥样硬化发生、发展的必备条件。各国在调脂治疗的指南中均明确表示：为防止冠心病，调脂治疗的首要目标是降低LDL-C水平。当血浆LDL-C<1.9 mmol／L（75 mg／d1）时，动脉粥样硬化斑块的进展即可停止，积极降低LDL-C能显著减少冠心病的致残率和病死率。因此，降低LDL-C是目前冠心病防止中的首要目标。

    长久以来，药物治疗是动脉粥样硬化斑块逆转或者消退是心血管临床疾病研究的热点。药物降脂治疗主要有他汀类、胆酸多价螯合剂即树脂类、纤维酸衍生物即贝特类、烟酸类及胆固醇吸收抑制剂五大类，它们都有降低LDL-C的功用，只是强度有大有小，以他汀类最强。选择一种药物或者联合用药取决于药物的作用机制、患者本身的血脂水平、心血管危险因素、治疗目标值和禁忌症，药物选择也受到使用调脂药物后降低心血管事件的临床研究结果的影响。近些年来，指南推荐降低 LDL-C是否越低越好，LDL-C水平应该控制在多少，是否通过加大他汀类剂量来降低 LDL-C，近些年来，国内外的专家们仍有争议。下面汇总一下近十余年来，强化降脂治疗方面的研究进展。

    1. 他汀类药物大型研究回顾

    1.1 HPS

    心脏保护研究（ Heart Protection Study , 简称HPS研究），在1994年7 月-1997年5月纳入20 ,536 名40岁一80岁患有冠心病或其他动脉疾病、糖尿病的患者， 随机分入辛伐他汀（ 40mg/d）和安慰剂组，随访5年。其中基线LDL-C低于2.98 mmol／L（115 mg／d1，平均104）的患者经辛伐他汀治疗LDL-C降至1.86 mmol／L（72 mg／d1），冠心病危险性降低21％。HPS最重要的发现在于，降脂治疗适用于各种基础水平的LDL-C，不论LDL-C＜116mg/dl和116-135mg/dl，还是＞135mg/dl，血管事件可分别降低21％、26％和20％。有发生主要血管事件（包括伴有DM、HTN、PVD或脑血管疾病）危险的人群，不管其LDL-C基础水平如何，均可受益于他汀类治疗，该研究有助于我们把治疗策略从治疗高LDL-C血症转向油CVD 高危险的人群。2011年11月23日柳叶刀再次公布HPS延长随访结果，在应用辛伐他汀降低LDL胆固醇5年内观察到的对血管合并症和死亡的预防作用，在治疗结束后又持续存在了近6年，而且随访期间也未观察到新的安全性问题，所以医生们不用担心长期应用他汀药物降低LDL胆固醇的安全性。

    1.2 REVERSAL

    2003年11月，美国AHA年会上公布了REVERSAL（Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering, REVERSAL强化降脂逆转冠状动脉粥样硬化）的研究报告。这项研究是全球首个对最主要降脂药物的直接比较研究，是首个剂量相关研究。该研究是比较中等剂量和强化高剂量他汀类治疗减慢用血管内超声（IVUS）评价的冠状动脉粥样硬化的进展。同时。它也是第一次将血管内超声检查引人大规模前瞻性降脂药药效的研究。REVERSAL研究为随机、双盲、平行组的临床试验，502例经血管造影证实的CHD患者随机接受40mg/d普伐他汀和80mg/d阿托伐他汀治疗18个月，主要终点通过冠状动脉血管内超声（IVUS）定量评估整个冠状动脉斑块总体积（total plaque volume, TPV）在干预前后的18个月的变化百分率。结果显示，阿托伐他汀组和普伐他汀组的LDL-C分别下降46 ％和25 ％（P<0.0001）；达标率（≤100 mg/dl）分别为97 ％和67％；与基线比，普伐他汀组的TPV增加2.7％（P=0.001），而阿托伐他汀组TPV减少0.4％（P=0.98），阿托伐他汀组TPV变化与普伐他汀组有显著差别（P=0.024）。与动脉粥样硬化进展速率相关的LDL-C、hsCRP、ApoB100和HDL-C水平，也相应发生改变。上述结果表明阿托伐他汀对动脉粥样硬化病灶进展有显著延缓和逆转作用，强化他汀治疗终止了冠状动脉斑块的进展， 而用标准剂量他汀治疗的研究仅显示斑块的进展延缓。尽管该研究采用替代结果，缺乏硬性临床终点，但REVERSAL研究提供了支持强化他汀类治疗减慢高危人群CHD进展的生化和病理生理数据。

    那么阿托伐他汀逆转斑块的机制是由于血脂水平的降低还是其他的作用机制，多项阿托伐他汀研究显示，在血脂水平没有明显降低的时候，血管内皮功能已经开始恢复，这说明他汀类药物有降脂之外的益处，比如诱导内皮祖细胞增殖，主要是通过PI-3K旁路调节多个细胞周期调节基因，从而抑制内皮细胞衰老，促进细胞增殖，增强内皮祖细胞的粘附和迁移活性，促进内皮修复，通过旁路途径增加 PPARγ表达，促进胆固醇外流，使胆固醇向巨噬细胞外的输出增多，泡沫细胞生成减少。

    1.3 PROVE-IT

    2004年3月，美国ACC年会上公布了PROVE-IT（在急性冠脉综合征患者中进行强化与中等剂量他汀类药物治疗比较），该项研究为前瞻性双盲随机试验，首次对比了两种不同剂量他汀类药物对心血管预后终点的影响。该研究入选了4162例10d内因ACS而住院的患者，随机予以普伐他汀40mg/d（标准治疗）及阿托伐他汀80mg /d（强化治疗）。结果显示阿托伐他汀80mg/d强化降脂明显优于普伐他汀 40mg/d，能将LDL-C平均水平降至62mg/dl，而普伐他汀只降低LDL-C至95mg/dl，终点事件（死亡、心肌梗死、脑卒中、因不稳定心绞痛需再次住院或需行PCI治疗）发生率为22.4％，能使终点事件相对降低16％（p=0.05）；并且，其优势从试验开始30天起就显示出来并保持到终点。阿托伐他汀强化降脂可在30天时如此之早开始获益是出人意料的，而且LDL-C水平降至了62mg/dl，明显低于AVERT、MIRACLE和 REVERSAL试验，未见脑出血、癌症增多。之前的研究认为CHD患者经中等强度他汀类药物治疗降LDL-C至靶目标值＜100mg/dl已经足够，但是此项研究提示强化他汀治疗，降LDL-C降至70mg/dl以下，能对ACS患者提供更大的保护。

    REVERSAL试验结果表明，随访18个月，普伐他汀40mg/d组仍可见斑块的进展，但阿托伐他汀（80mg/d）强化降脂组中止了斑块进展，两组差别显著。REVERSAL证实强化降脂阻止动脉粥样硬化疾病的生物学进展，而RROVE-IT进一步提供了强化降脂对预后硬终点的改善，从而获得了阿托伐他汀干预冠心病的全面证据。遵循循证医学的原则，对于ACS的高危患者不但要选用有效药物，同时要选择充分剂量，实现双有效—有效药物+有效剂量。

    1.4 TNT

    2004年3月，美国ACC年会上公布了TNT（intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease）研究结果，旨在明确LDL-C降至100mg/dl以下是否可提供额外的益处。该研究中，10001例LDL- C＜130mg/dl的CHD患者，随机接受10mg/d或先80mg/d阿托伐他汀治疗达标后再维持 10mg/d。随访4.9年，结果显示：LDL-C平均水平，阿托伐他汀80mg/d组降到77mg /dl,10mg/d组降到101mg/dl。前者的心血管事件的相对危险较后者减少22％（p<0.001），冠心病死亡两组未见统计学差异。阿托伐他汀80mg/d组非血管事件死亡人数多于阿托伐他汀40mg/d组，使总死亡发生率在两组间也未见统计学差异。安全性方面，不管是与治疗相关的不良事件还是由此导致试验终止的比例，阿托伐他汀80mg/d组明显比阿托伐他汀40mg/d组多。研究表明稳定性CHD患者LDL-C降至 100mg/dl以下仍可获益，对此项研究结果，专家们发表不同的评论，有的人认为高剂量强化降脂使LDL-C降的越低越好，但也有人对此表示质疑，强化降脂治疗仍需更多的证据。

    1.5 ASTEROID

    2006年美国心脏病学学会（ACC）大会上，血管内超声评价瑞舒伐他汀对冠状动脉粥样硬化负荷作用研究（A Study to Evaluate the Effect of Rosuvastatin on Intravascular Ultrasound-Derived Coronary Atheroma Burden, ASTEROID） 结果的公布，该研究纳入了507例需要进行冠状动脉造影的患者，其冠脉血管中至少有一处管腔狭窄达20％或以上，并且未行血管成形术。受试者接受瑞舒伐他汀40mg/天治疗24个月，在基线及治疗24月分别行IVUS评价。其中349例受试者有可用于评价的系列IVUS测定结果。在研究期间，平均的基线LDL-C水平降低了53％（从130.4 mg/dl降低至60.8 mg/dl），HDL-C水平升高了15％（从43.1 mg/dl升高到49 mg/dl），两者P值均小于0.001。主要疗效参数（动脉粥样斑块积变化百分比）的中位值降低了0.79％（与基线值相比P<0.001），64％患者显示动脉粥样硬化斑块有消退。对于基线时大多数病变达10mm阶段患者的主要疗效参数（总动脉粥样斑块积的变化）显示中位值下降了9.1％（与基线值相比P<0.001），78％患者显示出其动脉粥样硬化斑块有消退。次要疗效参数（正常化的总动脉粥样斑块体积的变化）在经瑞舒伐他汀强化治疗后其中位值降低了6.8％（与基线值相比 P<0.001），其中78％的患者显示出其动脉粥样硬化斑块有消退，由此可见，他汀强效降脂不但能够阻止冠状动脉粥样硬化进展，还能使冠状动脉粥样硬化病变发生逆转和消退。ASTEROID研究是首个为强化他汀类治疗可逆转冠状动脉脂质斑块沉积提供确凿证据的大规模临床试验，进一步扩展了REVERSAL研究的结论，即强化降脂治疗包括更大幅度降低LDL-C和升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）能够防止甚至逆转动脉粥样硬化斑块进展。该研究采用降低LDL-C及升高HDL-C最强的瑞舒伐他汀 （rosuvastatin）40mg／d，连用24个月，采用IVUS。并盲法分析治疗前后IVUS结果，IVUS各项指标显示冠状动脉粥样硬化斑块显著消退，结果与年龄、性别、体质量等指标无关，斑块消退的程度与低密度脂蛋白胆固醇浓度显著相关，治疗后低密度脂蛋白胆固醇浓度仍>70 mg／dL的患者斑块无显著变化。

    1.6 SATURN

    2011年11月15日的美国心脏学会（AHA）年会上报告并同时在《新英格兰医学杂志》上线刊发为期2年的瑞舒伐他汀与阿托伐他汀的头对头研究的结果，即“应用血管内超声（IVUS）评估瑞舒伐他汀与阿托伐他汀在冠状动脉粥样硬化中的疗效比较研究（SATURN，Study of Coronary Atheroma by Intravascular Ultrasound: Effect of Rosuvastatin Versus Atorvastatin）”。ASTEROID实验后，有的专家提出，斑块逆转既与LDL-C下降有关，也与HDL-C升高相关。我们迫切想进一步了解由他汀治疗引起的HDL-C升高在斑块成功逆转中的价值，这是SATURN研究设计的初衷。SATURN试验是一项为期104周的随机、双盲、平行分组的多中心IIIb期研究，旨在运用IVUS检测，对比瑞舒伐他汀40 mg/d和阿托伐他汀80 mg/d对有冠脉造影适应症的高胆固醇血症患者的动脉粥样硬化负荷的影响，进一步阐明不同他汀对斑块影响的疗效差异及其机制。IVUS检测评价病变冠脉病变的指标有粥样斑块体积百分比（percent atheroma volume,PAV）和斑块总体积（total atheroma volume,TAV），这两项可用于评判斑块的变化或消退，PAV精确性更高，TAV敏感性更高。REVERSAL研究以TAV作为主要有效终点，PAV为次要有效终点；SATURN 研究以PAV 为主要有效终点，TAV为次要有效终点。

    该研究入选了215 个中心1385 例冠状动脉造影（“靶血管”选择冠脉造影狭窄＞20％～50％）证实的冠心病患者，随机分为瑞舒伐他组（ 40mg/d） 或阿托伐他汀组（80mg/d） 治疗24个月。主要终点是单支冠状动脉＞40mm阶段内以IVUS评估的斑块体积百组分比（PAV） 的变化。次要观察指标包括斑块总体积（TAV） 变化、血脂和生化检测，以及24 个月治疗期间的安全性和耐受性。

    SATURN研究显示，瑞舒伐他汀40mg/d和阿托伐他汀80mg/d均可显著逆转斑块，而瑞舒伐他汀较阿托伐他汀可更大幅度减小斑块体积百分比（PAV），但未达统计学差异（-1.22％对-0.99％，P=0.17）。在降低斑块总体积（TAV）方面，瑞舒伐他汀显著优于阿托伐他汀（-6.39 mm3对-4.42 mm3，P=0.01）。此外，结果显示，瑞舒伐他汀40mg/d较阿托伐他汀80mg/d能更显著地降低LDL-C水平，分别降至62.6 mg/dl和70.2 mg/dl（P＜0.01）。而瑞舒伐他汀组HDL-C水平显著高于阿托伐他汀组，分别为50.4 mg/dl和48.6 mg/dl（P=0.01）。 ATV在两个研究中调脂作用表现不一致。REVERSAL研究中应用ATV 80mg/d治疗18个月，LDL-C降至2.04mmol/L，HDL-C仅升高2.9％，与基线对比，主要有效终点TAV中位数降低0.4％（P=0.98），证明ATV阻止冠状动脉斑块进展。在SATURN 研究中ATV 使LDL-C降至1.82mmol/L、HDL-C升高8.7％、Apo A1升高9.1％，展现出冠状动脉斑块的消退。

    SATURN研究说明两个问题：第一，他汀可逆转斑块，LDL-C的下降在斑块逆转中起到了十分重要的作用，LDL-C下降越多，获益越多。第二，HDL-C水平在瑞舒伐他汀和阿托伐他汀组分别由基线时45.3 mg/dl和44.7 mg/dl上升至50.4 mg/dl和 48.6 mg/dl，虽然两组间有统计学差异，但是这种绝对值差异较小，在临床上并无实际意义。因此，HDL-C的差异不能解释斑块逆转在两组的差异，但也不除外可能反映了更多的功能性HDL-C促使病变更大程度地逆转，需要做更多研究以更好地理解这些发现。

    2.升高HDL-C的作用与血管风险的影响

    现在LDL-C治疗靶目标值越来越低，适合行他汀治疗的患者越来越多，因此，我们可能很快接近LDL-C治疗的极限。目前，随着肥胖、代谢综合征和2型糖尿病患者的增多，越来越多的人患混合型高脂血症。根据流行病学和生物化学的研究，改变HDL-C和TG水平，可降低CHD的发生。一项系统综述研究包括了19项前瞻性他汀类研究，发现CHD患病率和死亡率与治疗HDL-C间无相关性。出现负性结果的原因可能在于他汀类升高HDL-C有限，缺乏非他汀治疗的依据。贝特类和烟酸类是降低TG或升高HDL-C的最强有力的药物，但分析TG和HDL-C变化对降低CHD危险性的贡献仍令人争议。修饰HDL-C和TG叠加于他汀类治疗是否有叠加效应，目前关于这方面的研究还比较缺乏。在降低胆固醇对动脉生物学影响的调查2（ARBITER-2）中，旨在明确在他汀类治疗的基础上加上升高HDL-C药物（烟酸）是否可以延缓动脉粥样硬化的进展，入选了167例患CHD，低HDL-C的患者（＜45mg/dl，平均 40mg/dl），在接受他汀治疗LDL-C达标后予以安慰剂和烟酸治疗，一级终点为颈动脉内中膜厚度（CIMT）的变化，随访1年，结果安慰剂对照组CIMT显著增加，而烟酸组无明显改变，尽管两组CIMT进展未达统计学差异（P=0.08），烟酸显著降低无胰岛素抵抗患者CIMT进展的速度（P=0.026）。说明他汀类加上烟酸治疗科研究 HDL-C低的CHD患者动脉粥样硬化的进展。他汀类加上贝特类治疗糖尿病的益处在 ACCORD的研究中进行了评价。ACCORD血脂研究结果印证了“致动脉粥样硬化性血脂异常（高TG与低HDL-C）”能引发剩留血管风险。尽管受试患者中位LDL-C水平已降至80 mg/dl，致动脉粥样硬化性血脂异常患者比不具有致动脉粥样硬化性血脂异常患者的大血管事件发生风险高达70％。非诺贝特联合治疗使致动脉粥样硬化血脂异常引发的大血管风险显著下降。与单用他汀类药物相比，非诺贝特联合治疗降低2 型糖尿病伴致动脉粥样硬化血脂异常患者主要心血管事件风险达31％ 。高TG 与低 HDL-C 均为独立于LDL-C的心血管事件预测因子。循证医学证据表明，仅关注LDL-C 水平并不能减少与低HDL-C和高TG密切相关的心血管剩留风险。即使水平达标，患者仍可能存在发生严重大血管事件的高剩留风险。

    3.血脂异常的治疗指南

    美国国家胆固醇教育计划成人治疗组第三次报告（NCEP ATP III）2004年新的报告相比2001年，主要修改的意见为：高危患者的LDL-C靶目标值为＜100mg/dl，但当极高危时，选择性治疗目标为LDL-C＜70mg/dl，这是基于5项大规模临床研究的合理策略，选择性目标也扩展到基线LDL-C已低于10mg/dl的极高危患者。但当高危患者具有高甘油三酯或低HDL-C时，应考虑与降LDL药物（他汀）联合使用贝特或烟酸类药物。常规剂量他汀类不能将LDL-C降脂合适范围内，可考虑加大剂量或者联合治疗（如联合依折麦布）以达标。对高危患者伴有高TG或低HDL-C可加服贝特类或烟酸。2011年6月欧洲心脏病学会（ESC）和欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）在《欧洲心脏杂志》发布的血脂异常管理指南提出了更严格的血脂管理目标，建议极高危人群＜70mg/dl或从基线下降＞50％，高危人群＜100mg /dl，而中危患者则<115mg/dl，并将LDL-C<70mg/dl的证据级别定为ⅠA（处方他汀至最大推荐剂量，或用至患者可耐受的最大剂量以使血脂达标）。

    4.LDL-C水平的目标值

    对于心血管高危患者，他汀是抗动脉粥样硬化的基础用药，那么LDL-C降得太低是否安全，患者是否能耐受，目前，研究发现，LDL-C低至25-60mg/dl则可满足生理需要，而当LDL-C＜80mg/dl，动物一般不发生动脉粥样硬化，新生儿的LDL-C 仅为30mg/dl，提示极低的LDL-C是安全的，在家族性低B脂蛋白血症者，整个生命期间的LDL-C都是非常低的，但是却能长寿，所以，人类对于低LDL-C水平耐受良好，而且极低LDL-C浓度患者应用他汀仍然可改善生存率。在2008年的美国心脏病学会和美国糖尿病学会在对高危人群的血脂管理共识中，指出在理论上，所有人都应该讲LDL-C维持在1.3mmol/L（50mg/dl）的“新生儿”水平，以防止动脉粥样硬化，CVD患者也应该控制在类似的水平上。

    虽然极低的LDL-C患者也许能耐受，但是在实际的临床工作中，即使使用所有的他汀类药物最大的药物剂量，仍然很难将LDL-C水平降至70 mg/dl以下。 ALLIANCE研究中，80 mg/dl 阿托伐他汀也仅仅降低了35％的LDL-C，达到 95mg/dl。在LDL-C降低至100 mg/dl以下时，需要更多地考虑HDL-C的升高。在过去的几项大型研究中，他汀治疗显著降低LDL-C，同时升高HDL-C和Apo-A1，才能观察到冠脉粥样硬化斑块的消退。Framingham研究证实HDL-C水平越高，发生冠心病的风险越低。VA-HIT研究发现HDL-C每增加5 mg/dl，冠心病风险显著降低。在这种情况下，即使LDL-C增加25 mg/dl，冠心病的风险也没有显著增加。炎症在冠心病的发病中也是非常重要的一个因素，CRP升高的病人心血管事件的复发显著增加。应重视炎症在冠心病发病中的作用。进一步降低心血管事件的方向有可能是在LDL-C 达标的基础上（<100 mg/dl）升高HDL-C（>40 mg/dl），并加强对炎症的控制。

    5.他汀类药物的安全性问题

    我们在临床工作中，在积极降脂的同时，最担心的莫过于他汀类药物的不良反应问题。HPS研究中，辛伐他汀和安慰剂因任何不良事件而中止研究的病人数是相似的。但众所周知，西立伐他汀退出市场事件即为药物的不良反应。在PROVE-IT 研究中，尽管该研究的其中一条排除标准是入选前1个月内服用过能抑制CYP450 34A的药物或今后有可能服用此类药物的病人，服用阿托伐他汀的强化降脂治疗的患者中ALT升高3倍者仍是服用普伐他汀的3倍。安全性的问题不容忽视。总结下他汀的不良反应主要集中在：癌症、自杀等可能性增加，肝功能损害，肌病的发生，大剂量他汀不安全，长期服用他汀费用太高，查看文献表示他汀未增加癌症的死亡率，而且他汀的癌症风险不随治疗时间的延长而增加，在比较ALT升高3倍的发生率及CK升高10倍的发生率与LDL-C降低幅度关系中，在瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀中，瑞舒伐他汀的安全性最好。他汀药物的总体安全性良好，应常规检测肝功能，必要时减量或停药，根据患者肾功能不全的严重程度，适当调整某些他汀剂量，他汀类药物对肌肉损害较少见，应加强易感人群监测，LDL-C达标后不能停药，但对于低危患者可酌情减量，面对多种不同的调脂药物，临床医生应选择循证医学证据最多的药物。

    6.总结及展望

    降脂治疗干预的首要目标还是讲LDL-C降至指南设定的目标水平或更低，只要 LDL-C未达标，首选为他汀类药物，尽管当合并糖尿病或代谢综合征的血脂异常常表现为TG和小LDL颗粒升高，HDL-C降低，但是大部分患者的LDL-C未达标，仍应选用他汀类药物。当LDL-C已在目标水平以下，HDL-C水平降低时，可选用吉非罗齐等贝特类药物，对于“混合型”血脂异常，使用“他汀”不能满意降脂时，可联合使用合理剂量的他汀与贝特类药物。根据新的标准，临床医生在选择降脂药物时，不仅要考虑药效，还需考虑患者能承担的费用，以及药物本身的副作用。

    近20年来，我们目睹了血脂异常和冠脉动脉疾病的巨大进展，这很大程度上归因于他汀治疗的发展和众多的大型随机CHD预防研究的结果，在今后的20年，我们期盼血脂和CHD治疗的进一步发展。基础研究将使我们进一步了解动脉粥样硬化的机制，脂质吸收和代谢，脂蛋白的结构、功能、转运，炎症和血脂异常和动脉粥样硬化的复杂基因改变，正是一些研究领域正在进行探索的。具有升高HDL-C的药物的研发，如CETP抑制剂或ApoA1-Milano，长期评价他汀和其他药物联合治疗的效果，深入了解hsCRP治疗，这些肯能进一步扩展血脂异常治疗方法和提供降低心血管事件的能力。（天津医科大学第二医院 作者：徐延敏）