低温对于急性缺血性卒中神经保护作用的实验研究进展

导读脑血管病作为神经系统的常见病及多发病，是目前导致人类死亡的三大主要疾病之一，也是第一大致残性疾病。缺血性卒中是脑血管病最常见的类型，约占脑血管病的70％。在现有的诸多治疗手段中，低温是有效的神经保护措施。

　　脑血管病作为神经系统的常见病及多发病，是目前导致人类死亡的三大主要疾病之一，也是第一大致残性疾病。缺血性卒中是脑血管病最常见的类型，约占脑血管病的70％。在现有的诸多治疗手段中，低温是有效的神经保护措施。自20世纪50年代低温的神经保护作用被发现已来，其已被提出用于外伤性脑损伤、卒中、心脏停搏性脑病、新生儿缺血缺氧性脑病、肝性脑病、脊髓损伤及动脉瘤手术等多个领域。本文根据近年来文献报道。就低温在急性缺血性卒中治疗中的研究进展进行综述。以期为开展低温的临床应用提供依据。

　　一、低温的神经保护机制

　　早期研究表明。低温可通过减少能量消耗、调节脑血流、抑制兴奋性氨基酸和炎性因子、减少钙离子内流及保护血脑屏障等多个方面起到神经保护作用。近期研究提示。低温可通过抑制Akt通路中的磷酸肌酶依赖性蛋白激酶-1、去染色体10的磷酸酶和张力蛋白同系物（PTEN）的磷酸化及B-连环蛋白的降解，通过降低第二线粒体衍生Caspase激活物的表达，抑制上述因子引起的细胞凋亡作用。Satoh等提出低温可抑制小神经胶质细胞中的半乳凝素-3和吲哚基丁酸-1的表达，抑制小神经胶质细胞的活化。减少延迟性神经细胞的死亡，起到神经保护作用。Corbett等发现予大脑半球缺血性梗死5min沙土鼠以32cc的低温治疗，可保护海马CAl区神经元，保持微管缔合蛋白2完整性，维持CAl区场电位，减少神经损伤。Terao等同和Tirapelli等发现低温可抑制热休克蛋白70的神经毒素作用，减少脑梗死后损伤。Terao等认为低温通过抑制巨噬细胞炎症蛋白-30及其受体一细胞趋化因子受体-6抑制脑梗死后的炎症级联反应。Horstmann等提出基质金属蛋白酶-2（MMP-2）和基质金属蛋白酶-9（MMP-9）与大面积脑梗死引起的中线移位相关，而低温治疗可降低MMP-9活性，减轻中线移位。同样，Burk等发现经低温治疗的脑梗死大鼠的胶原Ⅳ分解和血红蛋白渗出减少、尿激酶纤溶酶原激活物活性降低、MMP-9表达减少，从而通过保护基膜、减少脑梗死体积和出血、减少蛋白水解酶类起到稳定微血管壁结构的作用。Li等认为低温治疗可抑制5-单磷酸腺苷激活性蛋白激酶（AMPK）活化，降低脑梗死后的能量代谢水平。

　　上述研究结果进一步证明了低温通过抑制神经元凋亡、抑制炎性反应、改善细胞代谢和稳定微血管结构，对缺血性卒中后的脑组织起到神经保护作用。

　　二、低温的应用

　　低温分为轻度低温（33～35.9℃）、中度低温（28～32.9℃）、深度低温（17～27.9℃）和超深度低温（<17℃）。其中，轻、中度低温统称为亚低温。深度及超深度低温由于其介导困难及并发症严重而应用受限。目前大量动物及临床试验均认为亚低温的神经保护作用明显，并发症相对较低，适合广泛应用于临床，且轻度低温较中度低温效果更佳。缺血性卒中的最佳低温治疗持续时间目前尚无定论，但大多数试验结果支持不应少于24~48h。在最适治疗温度方面，Kollmar等旧研究了32-37℃的低温治疗大鼠缺血性卒中的效果，结果显示33℃、34℃组在减少脑梗死体积和神经功能恢复方面效果最佳，其中34℃组更能减少炎症反应。关于低温治疗的时间窗，越早给予治疗预后效果越好的观点被广泛认同。尽管大多数实验提示低温治疗的时间窗为发病后3h内，但Clark等研究发现低温治疗持续48 h以上，即使延迟治疗时间窗，也可产生神经保护作用。在复温率方面，目前普遍认为愈缓慢的复温愈能减少颅内压反跳性增高及脑疝的风险，但其定量研究少见报道。Bardutzky和Schwabtl提出低温治疗持续24-48h者复温率应为1℃／4-8h，低温治疗持续48h以上者复温率应为1℃／8-12h。

　　1.低温治疗的方式：传统的体表低温具有方便、快捷、经济等优点，其中局部低温较全身低温更有副作用小、费用低的优势。但是，体表低温介导缓慢，常需数小时才能达到靶温度。近年来，日益成熟的血管内低温技术受到人们推崇，已有研究证明血管内低温生理盐水灌注和血管内低温装置介导的选择性脑低温在人体是可行的。Chen等认为脑血管内介入技术介导的选择性低温可避免表面低温降温缓慢、并发症发生率高的缺点，并同时减少症状性颅内出血的风险。Konstas等认为在颈动脉内以30mL／min的流量灌注低温生理盐水可使灌注的大脑半球在10min内达到中度低温，这可能是最快的脑低温介导方式。但是。灌注量过高并不能产生更多的益处，反而会增加脑水肿风险圈。Wang等研究对比了全身、头部及血管内介导的局部低温治疗的神经保护作用，结果显示血管内介导的局部低温治疗减少梗死体积、促进神经功能恢复的作用最明显。另外，其他如自动循环冷却动脉血再灌注的低温治疗方法也被提出。该方法较生理盐水灌注法减少了液体入量。降低了心脏超负荷、电解质失衡和输液反应等风险，但由于相关技术的缺乏，暂仅见应用于动物实验中的报道。

　　2.低温治疗的效果：亚低温治疗缺血性卒中的效果在不同的模型中结果相差甚大，考虑其受到多种因素影响，包括实验动物的种类和年龄、缺血程度和持续时间、实验终点的选择等。但研究普遍都支持治疗性低温可通过多种途径减少脑缺血后梗死体积，改善神经功能缺损，减少致残率等。只有一项名为低温治疗急性缺血性脑损伤（COOL-AlPtrial）的随机试验（为I期试验）认为轻、中度低温的治疗效果有待商议，但不是有害的。由于该实验为小样本研究，故没有显示实验组和对照组的死亡率和预后有明显不同。静脉内溶栓联合低温治疗急性缺血性卒中试验（ICTUS-L）是一项随机的、多中心临床试验，通过对59例起病6h内的急性缺血性卒中患者的治疗。初步证明了静脉内溶栓与血管内低温联合治疗缺血性卒中的可行性和安全性。另外，关于低温治疗后的远期神经保护作用目前尚有争论。Colbourne等认为40h的轻度低温治疗效果可持续至治疗后第60天，而Inamasu等认为低温治疗16h后第3天起其神经保护作用即消失。Sasaki等认为低温治疗可延迟脑梗死后去极化的发生，但不能阻止其出现，同样支持低温对缺血性卒中的远期神经保护作用不足的观点。

　　3.低温治疗的副作用：常见的副作用包括肺部感染、低血压、心动过缓、反跳性颅高压、血小板减少症和电解质失衡等。近期实验提出低温与丁螺环酮、哌替啶、左美托咪啶和体表保温联用可有效降低低温治疗中的寒颤阈值，减少其副作用剐。ICTuS-L试验认为治疗性低温可使肺感染发生率增高，但其发生与预后的关系及预防的可能性需进一步试验加以验证。

　　三、低温的联合应用

　　除了阿司匹林和卒中单元外，溶栓治疗是现阶段美国食品与药品管理局唯一认可及有效的急性缺血性卒中的治疗方法，但其临床广泛应用受到治疗时间窗短和潜在副作用大的限制。低温治疗可延长组织纤溶酶原激活物（tPA）的治疗时间窗（如3~9h），但同时也可能减弱tPA的溶栓作用和安全性。Shaw等提出了tPA溶栓效果的温度依赖模型。认为tPA的溶栓效果在低温时降低。Martin.Schild等认为混合了咖啡因和乙醇的caffeinol单独或与tPA联合静脉应用，对急性缺血性卒中有神经保护作用，且caffeinol与tPA联合应用是安全的。胞二磷胆碱、地西泮、单磷酸腺苷（AMP）等与治疗性低温的联合应用也在相关文献中被提，表明其均可一定程度上增强低温的神经保护作用。

　　四、低温的其他相关研究

　　自动脑温调控系统首次应用于重症监护病房（ICU）的患者即取得了良好稳定的结果。Kollmar等认为低温治疗患者机械通气时选择PH通气法可增加脑灌注，且不影响平均动脉压。Kozak等提出了磁共振弥散成像监测低温治疗中侧脑室温度的可行性。Brock等吲回顾分析了自1965年至2008年的临床前期和临床低温应用实验，提出治疗性低温更容易引起药代动力学和药效学改变，倡议广泛开展低温治疗患者的治疗药物检测。关于低温治疗对患者的肾功能、心功能、机体免疫调节功能的影响也在各种文献中被报道，结果显示，低温可降低心、肾排出量，保持每搏输出量和平均动脉压，短期低温（24h）可提高免疫水平，而长期低温（>24h）则增加促炎症细胞因子水平。

　　综上所述，低温对于急性缺血性卒中的神经保护作用是肯定的，大量动物实验及临床试验支持这一结论，但不能将动物实验的结果全部应用于人体，因此也需大量的临床随机对照试验用于肯定其治疗缺血性卒中的有效性，并指导具体应用指南的制定。