PNAS：研究发现炎症疾病的新治疗性靶标

导读来自美国拉霍亚过敏和免疫学研究所（La Jolla Institute for Allergy & Immunology, La Jolla, CA），中科院上海生化与细胞研究所的研究人员利用一种体内敲除技术，分析了蛋白Neddylation在调控T细胞功能上的作用，为炎症疾病治疗提供了一种可能的治疗性靶标

　　来自美国拉霍亚过敏和免疫学研究所（La Jolla Institute for Allergy & Immunology, La Jolla, CA），中科院上海生化与细胞研究所的研究人员利用一种体内敲除技术，分析了蛋白Neddylation在调控T细胞功能上的作用，为炎症疾病治疗提供了一种可能的治疗性靶标。相关成果公布在《美国国家科学院院刊》（PNAS）杂志上。

　　文章的通讯作者是拉霍亚过敏和免疫学研究刘允才（Yun-Cai Liu，音译）教授，其早年毕业于北京农业大学，2009年成为拉霍亚过敏和免疫学研究所正教授。2009年至今担任Molecular and Cellular Biology和Journal of Immunology的编辑。其研究主要是通过标记泛素蛋白研究淋巴细胞的功能，至今发表论文近30篇。

　　NEDD8 (neural precursor cell-expressed developmentally downregulated 8)分子是一类结构上与泛素相似的分子，参与蛋白质翻译后修饰，这一过程被称为Neddylation。Neddylation的发生机制与泛素化相似，需要E1、E2、E3介导的一系列酶促反应，并且这种修饰在Cullin-Roc类泛素连接酶的活性调控中具有至关重要的作用，与泛素化研究相比，在真核细胞内仅发现了很少的能被Neddylation修饰的底物，因此科学家们对此了解的并不十分清楚，尤其是其在免疫系统中的重要作用。

　　在这篇文章中，研究人员利用一种体内敲除技术，分析了蛋白Neddylation在调控T细胞功能上的作用，从中发现如果降低CD4 T细胞中Ubs12的表达量，就会导致体内实验和体外实验中，T细胞受体CD28诱导的细胞增殖，以及细胞因子均减少，同时还伴有Erk激活活性的降低。

　　而且，研究人员也发现了neddylation作用的一个靶标，就是一种在抗原受体和Ras/Erk途径中起重要作用的接头分子：Shc。更重要的是，敲除了Ubc12的小鼠能显著改善其过敏性反应。因此研究人员认为，这项研究鉴别出了T细胞功能中蛋白neddylation的重要作用，这也许能作为炎症疾病治疗的一种治疗性靶标。

　　刘允才教授研究组主要是通过标记泛素蛋白研究淋巴细胞的功能，研究方向之一是CBI家族蛋白质。他们曾发现CBI-b基因的缺失会引起小鼠类似红斑狼疮的自身免疫病，证明CBI-b在T细胞的免疫耐受中是必需的。将Itch基因敲除，并与CBL-b敲除的小鼠杂交，发现会导致小鼠T细胞过度活化，分泌相关细胞因子，结合在DNA的相关区段上，从而调节Foxp3的表达，导致过敏反应中细胞功能异常。

　　除此之外，这一研究组还发现另一种E3泛素连接酶Itch是一个关键的Th2调节子，Itch缺失会导致过敏反应中细胞功能异常。

　　Neddylation pathway regulates T-cell function by targeting an adaptor protein Shc and a protein kinase Erk signaling

　　Hyung-seung Jina, Lujian Liaob, Yoon Parka, and Yun-Cai Liua,1

　　NEDD8 (neural precursor cell expressed, developmentally down-regulated 8) is a ubiquitin-like molecule whose action on modifying protein substrates is critical in various cellular functions but whose importance in the immune system is not well understood. Here we investigated the role of protein neddylation in regulating T-cell function using an in vivo knockdown technique. We found that reduced expression of Ubc12 in CD4+ T cells led to impaired T-cell receptor/CD28-induced proliferation and cytokine production both in vitro and in vivo, accompanied by reduced Erk activation. These findings were recapitulated by treatment with MLN4924, an inhibitor of NEDD8-activating enzyme. Furthermore, Shc, an adaptor molecule between antigen receptors and the Ras/Erk pathway, was identified as a target for neddylation. Importantly, mice adoptively transferred with Ubc12 knockdown CD4+ T cells showed markedly ameliorated allergic responses. This study thus identifies an important role for protein neddylation in T-cell function, which may serve as a therapeutic target for inflammatory diseases.