药物变态反应

导读以上是四种临床上最为常见并已为国际所公认的有关变态反应的分类及其发病机理，但是在临床上对于某一种具体的变态反应病，各型之间很难作绝然的划分。药......

以上是四种临床上最为常见并已为国际所公认的有关变态反应的分类及其发病机理，但是在临床上对于某一种具体的变态反应病，各型之间很难作绝然的划分。药...... 　

药物变态反应-概述

　　药物变态反应(drug allergy)也称之为过敏反应(hypersensitive reaction)。

　　是致敏病人对某种药物的特殊反应，即过敏原是药物的变态反应，是作为外来抗原物质的药物(或其与机体体内的蛋白结合的复合物)与体内抗体间所发生的一种非正常的免疫反应。

　　药物或药物在体内的代谢产物作为抗原使淋巴细胞或体液免疫系统致敏，当机体处于致敏状态下，再次接触同样的变态反应原时，抗原与机体的特异抗体反应或激发致敏淋巴细胞而造成机体组织损伤或生理功能紊乱，该反应仅发生于少数病人身上;和已知药物作用的性质无关;和药物的剂量无线性关系;反应性质各不相同，不易预知;一般不发生于首次用药，初次接触时需要诱导期，停止给药反应消失;化学结构相似的药物易发生交叉或不完全交叉的过敏反应，某些疾病可使药物对机体的致敏性增加;某人可对一种或少数几种药物过敏，另一人则刚可对另一种或另外少数几种药物过敏，对这种药物过敏的人对其他药物不一定过敏，但过敏体质者则可对较多种的药物过敏。

　　药物变态反应-分型

　　药物变态反应的分型与一般变态反应的分型类同，也主要分为：

　　1、Ⅰ型变态反应：包括过敏性休克、支气管哮喘、过敏性鼻炎、胃肠道及皮肤过敏反应，多见于青霉素及链霉素类。

　　2、Ⅱ型变态反应：如溶血性贫血、粒细胞减少和血小板减少性紫癜，但少见，且往往不合并其它过敏反应。

　　3、Ⅲ型变态反应：如血清病反应、肾小球基底膜肾炎等，多见于青霉素，其它类型抗菌药物偶可引起神经性水肿，药物热等。

　　4、Ⅳ型变态反应：以接触性皮炎、湿疹、荨麻疹、斑丘疹、麻样疹、渗出性红斑多见，多种药物均可发生。

　　药物变态反应-流行病学

　　在药物不良反应中变态反应性占6%～10%儿童暴露于药物的程度和时间均低于成人，故变态反应的发生率亦低于成人。McKenzie及其同事对儿童因药物反应而住院做了连续观察，发现药物致变态反应的发病率为3.1‰(11/3556)

 　　休克

　　药物由各种途径进入体内而诱发机体发生过敏反应,一般均发生于多次同种药物接触之后,而少发生于首次接触者。但青霉素过敏休克可发生于第1次注射后因此类病人注射青霉素前曾有过青霉素的接触。

　　1、进入途径药物进入体内的途径在诱发变态反应上十分重要。局部皮肤处理较其他途径更易致敏而口服很少致敏，如乙二胺常作为稳定剂和抗组胺药的基质，氨茶碱中也含有它局部用乙二胺致敏后，再口服或静脉用氨茶碱可引起全身性皮炎。

　　2、药物处理频度药物处理的次数越多治疗持续的时间越长，发生变态反应的危险就越大，间断治疗较持续治疗更易致敏。

　　3、其他免疫抑制剂可增加药物致敏的几率。

　　药物变态反应-常见药物

　　会引发药物变态反应的药物非常广泛，由于药物变态反应的发生受病人个体和药物两方面诸多因素的影响，导致药物变态反应发生的几率不同，除在上节介绍药物变态反应的常见临床表现时列举的药物外，下面主要从药物变态反应的类型方面介绍引发药物变态反应的常见药物，其中最容易引起的药物是：抗菌药物(青霉素、磺胺类等)、解热镇痛药、麻醉剂、生物制剂(包括血清和血浆制品、酶制剂)等。

　　1、易引起Ⅰ型药物变态反应的药物有：青霉素、磺胺类、氨基比林、血清制剂、安乃近和呋喃唑酮等。

　　2、易引起Ⅱ型药物变态反应的药物有：磺胺类、氨基比林、氯喹和氯霉素等。

　　3、易引起Ⅲ型药物变态反应的药物有：肼苯哒嗪、普鲁卡因酰胺、异烟肼、氯丙嗪和血清制剂等。

　　4、易引起Ⅳ型药物变态反应的药物有：**类、酚酞、磺胺类和重金属盐等。

　　已经证明可通过Ⅰ型变态反应机理诱发全身过敏反应的药物有：青霉素、头孢菌素、四环素类、链霉素、多粘菌素B和两性霉素B等抗生素、呋喃唑酮、单克隆抗体、蛇毒制剂、蜂毒制剂、链激酶等酶制剂、疫苗、花粉、胰岛素、促皮质素、黄体酮、肝素、鱼精蛋白、筒箭毒碱和***等肌肉松弛剂、乙二胺、阿霉素、博莱霉素、顺铂、烷化剂、环磷酰胺和甲氨喋呤等抗肿瘤药。

　　还需要提出的是，有些抗过敏药物，如类固醇激索、扑尔敏、酮替芬、息斯敏、色甘酸钠等也可引起过敏;对避孕药过敏的也不少见;许多复方制剂中含有致敏性较强的解热镇痛药，如速效感冒胶囊、复方氨茶碱、复方扑尔敏、复方强的松、复方感冒片、克感敏、安痛定、复方金刚烷胺等，以及由于某些厂家不注明其成分，或患者不了解其组份，有解热镇痛药过敏史的患者服用后，往往会导致较严重的后果。

　　中药引起变态反应的报告逐渐增多。最常见的变态反应是荨麻疹、麻疹样红斑、固定性药疹及口腔黏膜糜烂等。易引起药物变态反应的中药有单味中药及制剂、中成药及复方制剂和中药有效成分制剂，详见本章第六节。

　　药物变态反应-发生机制

　　变态反应的发病机理按其在免疫反应中的不同过程而各有特点。现就四型变态反应分别叙述其发病机理。

　　一、Ⅰ型变态反应——速发型变态反应

　　药物作用变应原或药物与机体内大分子结合的复合物作为变应原，在体内激活CD4+Th2细胞，CD4+Th2细胞及其分泌的IL-4等细胞因子可诱导变应原特异性B细胞增殖分化为产生特异性IgE抗体的浆细胞，从而产生变应原特异性IgE，IgE的Fc段与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的FcεRI结合，使机体处于致敏状态，当相同的变应原再次进入机体时，与上述细胞表面的IgE特异性结合，形成变应原-IgE复合物，后者能激活肥大细胞和嗜碱性粒细胞，使之脱颗粒，释放多种生物活性介质，如组胺、白三烯、激肽、前列腺素D2、血小板活化因子、嗜酸性粒细胞趋化因子、IL-4、IL-3等，这些活性介质引起毛细血管扩张，血管壁通透性增高，平滑肌收缩和腺体分泌增多等，从而产生相应的临床症状。研究发现， 除IgE外，IgG4亦与Ⅰ型药物变态反应有关，IgG4既能介导Ⅰ型药物变态反应，又能通过竞争机制阻断IgE介导的Ⅰ型变态反应。#p#分页标题#e#

　　二、Ⅱ型变态反应——细胞毒或溶细胞型变态反应

　　Ⅱ型药物变态反应是IgG、IgM类抗体直接作用于相应细胞或组织上的靶抗原(包括半抗原)，在补体、巨噬细胞和NK细胞参与下造成的组织细胞损伤。Ⅱ型药物变态反应的抗原一般是药物、细菌或性抗原如Rh因子等，在临床上相对说来较为少见。其发病原理为：当药物等抗原与体内血细胞或其它组织细胞结合后，**机体产生相应的抗体IgG 或IgM，此类抗体在各种补体成份的参与下，与结合在细胞上的过敏原起作用，导致这些细胞的溶解，崩裂或死亡。也有些反应并无补体的参与，当抗体产生后即直接与附着在细胞表面的过敏原相结合，此类在表面上附有抗原抗体结合物的细胞即变得容易被网织内皮系统所吞噬，导致细胞的破坏溶化，引起细胞量的减少，这类变态反应在血液系统最易发生，其结果可导致溶血性贫血，血小板减少性紫癜，粒性白细胞减少，甚至可引起输血反应，Rh因子不合引起的新生儿溶血等。

　　以药物过敏引起的溶血性贫血为例：如病人服用阿斯匹林后，药物与血浆蛋白结合成为全抗原，**机体产生相应的抗体IgG或IgM，这种抗体在各补体成分参与下与带有阿斯匹林的红血球相结合后即可导致红血球的崩解，造成溶血性贫血。这种反应亦可以不经过补体的参与，当特异性抗体一旦直接与带有抗原的红细胞结合即可被巨噬细胞所吞噬，造成类似的病变。

　　三、Ⅲ型变态反应——抗原抗体复合物或免疫复合物型变态反应

　　这类变态反应在临床上亦不少见，但药物引起的不多，其抗原物质往往为细菌、病毒、支原体、霉菌、血清或某些**白成份等生物活性物质。它造成的病变往往经久难愈，是一类较难治的变态反应性疾病。

　　Ⅲ型变态反应的发病机理是：当抗原性物质进入机体后，导致相应IgG或IgM抗体的形成。此时如所形成的抗体量大于抗原量或两者比例适当，则抗原与抗体结合后可以形成一种巨大的抗原抗体复合物，此类复合物容易被巨噬细胞所吞噬消化，故不致造成病损。如所形成的抗体量明显小于抗原量，则形成体积小的可溶性抗原抗体复合物，这种复合物容易被肾小球所过滤排出体外，故亦不致造成病损。只有当抗原量稍高于抗体量时，则形成中等大小的抗原抗体复合物，这类复合物既不易被巨噬细胞所吞噬又不易被肾脏所排出，长期周流于血液之中。其中一部分可沉积于毛细血管的基底膜上，尤其容易沉积在肾小球毛细血管的基底膜上，激活补体，并在血小板、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞参与作用下，使中性粒细胞释放各种活性溶酶，引起以充血水肿、局部坏死和中性粒细胞浸润为特征的血管及其周围的炎症反应和组织损伤，甚至造成血管壁及其周围组织的坏死。

　　以变态反应性肾小球肾炎为例：病人经溶血性链球菌感染后，体内即形成了相应的抗溶血性链球菌抗体，以后由于病灶感染，体内不断接受溶血性链球菌的抗原性物质，与体内的抗溶血性链球菌抗体相结合，形成抗原抗体复合物。此类复合物可以沉积在肾小球基底膜的血管周围引起肾小球肾炎，这种复合物如沉积在皮下组织的小血管周围可引起风湿性皮肤结节，亦可沉积在关节滑膜囊周围组织的毛细血管壁上则引起风湿性关节炎。

　　四、Ⅳ型变态反应——延缓或迟发型变态反应

　　这类变态反应往往发生在抗原接触后24小时以上，故称之为延缓型变态反应。它的发生一般与抗体无关，故不能用血清被动转移的方法诱发，相反，如将病人已致敏的T淋巴细胞作被动转移试验则可以在异体身上诱发此类反应，另外即使在患有丙种球蛋白缺损的病人亦照样可以出现延缓型变态反应，这些现象都说明此类变态反应与体液免疫关系不大。其发生机理为：抗原特异性T细胞识别相应的药物变应原和MHC-Ⅱ类分子形成的复合物，T细胞被诱导分裂、增殖，分布于全身淋巴组织(致敏);致敏机体再次受到相同的抗原**，抗原经抗原提呈细胞提呈给免疫记忆T细胞，T细胞分裂、增殖，分泌细胞因子，引起粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞聚集，释放细胞因子，于24至72小时内产生炎症、坏死等反应，形成以单个核细胞浸润为主的病变。参与反应的T细胞主要是CD4+Th1细胞和CD8+CTL。

　　以结核菌素反应为例：当儿童于首次接触结核感染后，体内的T淋巴细胞即对结核菌产生了致敏状态，这类致敏的淋巴细胞经过一度分裂繁殖即留存于体内，以后此儿童如再接受结核菌素皮肤试验时，则体内已致敏的T淋巴细胞在24～72小时内即进行活跃的分化繁殖，释放各种淋巴因子，使皮试局部产生红肿浸润甚至组织坏死等反应。

　　以上是四种临床上最为常见并已为国际所公认的有关变态反应的分类及其发病机理，但是在临床上对于某一种具体的变态反应病，各型之间很难作绝然的划分。药物引起的变态反应即可以遍及四型。当按具体病情作具体分析方能确定。也有一些变态反应病同时兼有多种分型的特征，一定要将之归类于哪一型也是相当困难的。

　　同时也应该着重指出，目前对变态反应的分型及其发病机理的阐述，并不能完全圆满地解释所有的变态反应现象。临床上经常遇到一些变态反应现象是无法用上列理论说明的。例如某病人对月季花的香味过敏，每次闻后可诱发哮喘，某日病人赴亲友家见桌上供有一束盛开的月季，顿觉胸闷气憋哮喘发作，但后经证实桌上所供只是一束制作逼真的假花而已。不少病人就诊时并无荨麻疹发作，由于邻座有一病人混身皮疹，搔痒难忍，病人目睹此状，不久自身的荨麻疹即相继发作。哮喘病人亦有类似情况，可因见到别人发病而诱致，此外和忧郁，盛怒，哭泣，劳累，受寒，受热，甚至大笑均可引起某些变态反应的发作。这些都是在我们临床上经常遇到而尚不能用上述理论加以阐明的。看来变态反应的发生与精神神经因素亦是密切相关的。