儿童乙型肝炎病毒感染抗病毒治疗现状
在我国，慢性乙肝病毒（HBV）感染患者人群较为庞大，依据2006年的一般人群HBsAg携带率（7.18%），推算我国有慢性HBV感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎（CHB）患者约2000万人。儿童时期的CHB85%由母婴传播而感染。HBV可引起急性肝炎，也可发展为慢性肝炎，甚至引起肝硬化和肝癌。近来虽然通过广泛性的接种乙肝疫苗，儿童HBV感染率已明显下降，但是儿童和由儿童期进展而来的成人患者仍在CHB中占相当大的比例，所以控制儿童时期的乙肝，十分重要。
要控制儿童时期的乙肝，儿童CHB的抗病毒治疗仍然是一个值得关注的问题。我国迄今尚无针对儿童CHB的防止指南，我国2015年版的《慢性乙型肝炎防止指南》中也仅对CHB患儿抗HBV治疗的药物和剂量作了简要介绍。近年来国内外儿童CHB抗病毒治疗研究较多，WHO已提出了一个愿景--希望到2030年，能够将病毒性肝炎从严重危害公共卫生的疾病名单中去除。愿景虽然非常美好，但是具体实践还存在很多的挑战。
HBV感染的自然史一般可人为地划分为免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低（非）**期和再活动期4个期。但青少年和成年时期感染HBV，多无免疫耐受期，而直接进入免疫清除期。
1.免疫耐受期表现：血清HBsAg和HBeAg阳性， HBV DNA载量高 ( 常 > 2x10^7 IU/L)，血清丙氨酸氨基转移酶(ALT) 水平正常，肝组织学无明显异常或轻度炎症坏死、无或仅有缓慢肝纤维化的进展。临床上大部分围生期感染的患儿处于此期，而且常会存在很长时间。
2.免疫清除期表现：血清HBV DNA载量 > 2x10^7 IU/L，伴有ALT持续或间歇升高，肝组织学中度或严重炎症坏死、肝纤维化可快速进展，部分患者可发展为肝硬化和肝衰竭。
3.非活动或低 (非) **期表现：表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性，HBV DNA载量低或检测不出(PCR)、ALT水平正常。
4.再活动期表现：部分处于非活动期的患者可再次发生肝炎，表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性，但仍有HBV活动性**、ALT持续或反复异常，成为HBeAg阴性慢性乙型肝炎，此期患者少部分可回复到HBeAg阳性的状态(特别是在免疫抑制状态如接受化疗时)。
并不是所有感染HBV者都经过以上四个期。新生儿时期感染HBV，仅少数（约5%）可自发清除HBV，而多数有较长的免疫耐期，然后进入免疫清除期。但青少年和成年时期感染HBV，多无免疫耐受期，而直接进入免疫清除期，他们中的大部分可自发清除HBV（约90%~95%），少数（约5%~10%）发展为HBeAg阳性CHB。
众所周知，成人HBV感染已有许多临床指南可以遵循,但对于儿童HBV感染该不该治、用什么药治、治疗效果好不好等方面还存在一些困扰。我国2015年版的《慢性乙型肝炎防止指南》中也仅对CHB患儿抗HBV治疗的药物和剂量作了简要介绍。其中关于儿童抗病毒治疗是在充分知情同意的基础上，1 岁以上儿童可考虑干扰素 （IFN-α） 治疗，2~11 岁也可选用恩替卡韦 （ETV）治疗，> 11~17 岁可选用 ETV 或 替诺福韦酯（TDF）治疗，并参照美国食品药物监督局（FDA）和 WHO 推荐意见给出推荐剂量。2015年WHO指南将TDF和ETV作为一线抗病毒治疗药物推荐，凡有抗病毒治疗指征的成人、青少年和≥12岁的CHB患儿，可应用TDF或ETV治疗，2～11岁患儿推荐应用ETV。低耐药屏障的NAs(LAM、ADV或LDT)可导致药物耐药，不推荐应用(强烈推荐，中等质量证据)。对于已证实或疑为对ETV及二线抗病毒药物拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、替比夫定（LDT）耐药的CHB患者(即以前有药物暴露史或原发性无应答)，推荐换用TDF治疗(强烈推荐，低质量证据)。
ETV具有强的抗病毒作用和高耐药屏障，目前有来自全球的研究表明ETV在初治儿童中的安全性和有效性与成人相似，而且发现对生长发育没有影响。目前中国乙肝治疗尚没有核苷类抗HBV药物针对2~12岁儿童CHB的适应症，在充分知情同意的情况下，2~11岁可选用ETV治疗，12~17岁可选用ETV或TDF治疗。LAM之前常用于1~2岁的活动性肝炎或者联合治疗。由于LAM和ADV的高耐药发生率、低耐药屏障，其他国家已经不再使用，但是由于我们国家的国情和种种因素，这2种药物在我们国家还在继续使用。
核苷（酸）类似物（NAs）治疗乙肝，效果确切，安全性好，但是这类药物只能抑制病毒**，不能完全清除病毒，而且长期使用也有可能诱发病毒变异，使用时需要首选抗病毒活性强、高耐药屏障、安全性高的药物，以防止耐药的发生。可以结合免疫治疗，在适当的时机联合普通干扰素（IFN）治疗或其他免疫治疗，也可以通过一些新研发的抗HBV药物对HBV cccDNA、HBsAg、HBeAg、HBcAg等多靶点进行抑制。IFN具有重要的免疫调节作用，通过提高机体的抗病毒能力达到抗病毒目的，在某些患儿争取达到HBeAg转换、HBsAg消失、抗-HBs的理想终点。所以，中国儿童乙肝，有条件的话不要放弃IFN的使用。
（1）AASLD建议，同时存在ALT升高和HBV DNA阳性的2~18岁HBeAg阳性儿童接受抗病毒治疗，以实现持久HBeAg血清学转换的目标。
（2）健康儿童的ALT正常值上限并不固定，其受性别、年龄、青春期和BMI影响。有研究建议，婴儿期后ALT的界值：女孩为22~31 U/L，男孩为25~38 U/L。但并非所有研究均严格排除了超重儿童。从慢性乙型肝炎管理以及与成人推荐保持一致的角度出发，建议儿童ALT正常值上限与成人一致，即男性为35 U/L，女性为25 U/L，以指导管理决策。
（3）IFNα-2b获批用于1岁以上儿童。拉米夫定和恩替卡韦获批用于2岁以上儿童。PEG-IFNα-2a虽未获批用于慢性乙型肝炎儿童，但获批用于5岁以上慢性丙型肝炎儿童，必要时，亦可考虑。TDF获批用于12岁以上儿童。
（4）未进行儿童应用TAF治疗的相关研究。因此，12岁及以上的儿童应用TAF缺乏数据支持。
（5）AASLD反对ALT持续正常（无论HBV DNA水平如何）的2~18岁HBeAg阳性儿童抗病毒治疗。
儿童时期疾病进展缓慢，抗病毒治疗前要充分评估治疗风险和效益，根据患儿疾病现状优选治疗方案。
对于CHB儿童患者抗乙肝病毒治疗的年龄界限及时机选择，韩英等建议修改如下。比较符合国内实际，可供参考：
（1）临床上有肝硬化、乙肝相关性肾小球肾炎或合并感染HDV、HCV、HIV证据的CHB青少年和儿童均应开始抗病毒治疗，不论ALT水平、HBeAg状态或HBVDNA水平如何。
（3）建议在考虑治疗前，进行肝组织学检查，以评估肝脏炎症程度及肝纤维化分期。
乙肝抗病毒的疗程仍是一个尚有争论的问题，可参考成人。目前指南推荐，HBsAg血清学转换后巩固治疗12个月可考虑停药，但是不管使用哪种药物或已经巩固治疗多长时间，停药后都可能存在病毒反弹的风险。所以停药后，至少每一年要每3个月随访一次，监测病毒、ALT、临床进展等。
总结
目前儿童乙肝抗病毒治疗还有很多问题需要进一步研究和解决，比如免疫耐受期患儿的抗病毒治疗，需大规模的药物临床试验评价。另外，年龄因素、病毒基因型等对抗病毒治疗疗效的影响需要进一步评估，对于治疗无应答、耐药以及特殊人群的抗病毒治疗策略的优化，需要多中心临床研究进一步评价。
参考文献
[1]于乐成，陈成伟，姚光弼.APASL,EASL,AASLD和Keeffe慢性乙型肝炎治疗共识（指南）的临床价值.肝脏，2009,14（1）:1-7
[2]张晶巧，李苗苗，祁兴顺，等.《2018年美国肝病学会乙型肝炎指导：慢性乙型肝炎预防、诊断和治疗（更新）》摘译.临床肝胆病杂志,2018,34(4):737-742
[3]中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防止指南(2015更新版).中华肝脏病杂志，2015，23(12)：888-905.
[4]韩英，时永全.儿童慢乙肝抗病毒治疗适应症.中国医学论坛报 ，2015-10-16
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