儿童乙型肝炎病毒感染抗病毒治疗现状与思考

儿科 小儿感染科 2018-12-01 06:40  浏览 :4852
导读HBV可引起急性肝炎,也可发展为慢性肝炎,甚至引起肝硬化和肝癌。近来虽然通过广泛性的接种乙肝疫苗,儿童HBV感染率已明显下降,但是儿童和由儿童期进展而来的成人患者仍在CHB中占相当大的比例,所以控制儿童时期的乙肝,十分重要。

儿童乙型肝炎病毒感染抗病毒治疗现状

在我国,慢性乙肝病毒(HBV)感染患者人群较为庞大,依据2006年的一般人群HBsAg携带率(7.18%),推算我国有慢性HBV感染者约9300万人,其中慢性乙型肝炎(CHB)患者约2000万人。儿童时期的CHB85%由母婴传播而感染。HBV可引起急性肝炎,也可发展为慢性肝炎,甚至引起肝硬化和肝癌。近来虽然通过广泛性的接种乙肝疫苗,儿童HBV感染率已明显下降,但是儿童和由儿童期进展而来的成人患者仍在CHB中占相当大的比例,所以控制儿童时期的乙肝,十分重要。


要控制儿童时期的乙肝,儿童CHB的抗病毒治疗仍然是一个值得关注的问题。我国迄今尚无针对儿童CHB的防止指南,我国2015年版的《慢性乙型肝炎防止指南》中也仅对CHB患儿抗HBV治疗的药物和剂量作了简要介绍。近年来国内外儿童CHB抗病毒治疗研究较多,WHO已提出了一个愿景--希望到2030年,能够将病毒性肝炎从严重危害公共卫生的疾病名单中去除。愿景虽然非常美好,但是具体实践还存在很多的挑战。


一、HBV感染的自然史

HBV感染的自然史一般可人为地划分为免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低(非)**期和再活动期4个期。但青少年和成年时期感染HBV,多无免疫耐受期,而直接进入免疫清除期。


1.免疫耐受期表现:血清HBsAg和HBeAg阳性, HBV DNA载量高 ( 常 > 2x10^7 IU/L),血清丙氨酸氨基转移酶(ALT) 水平正常,肝组织学无明显异常或轻度炎症坏死、无或仅有缓慢肝纤维化的进展。临床上大部分围生期感染的患儿处于此期,而且常会存在很长时间。


2.免疫清除期表现:血清HBV DNA载量 > 2x10^7 IU/L,伴有ALT持续或间歇升高,肝组织学中度或严重炎症坏死、肝纤维化可快速进展,部分患者可发展为肝硬化和肝衰竭。


3.非活动或低 (非) **期表现:表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性,HBV DNA载量低或检测不出(PCR)、ALT水平正常。


4.再活动期表现:部分处于非活动期的患者可再次发生肝炎,表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性,但仍有HBV活动性**、ALT持续或反复异常,成为HBeAg阴性慢性乙型肝炎,此期患者少部分可回复到HBeAg阳性的状态(特别是在免疫抑制状态如接受化疗时)。


并不是所有感染HBV者都经过以上四个期。新生儿时期感染HBV,仅少数(约5%)可自发清除HBV,而多数有较长的免疫耐期,然后进入免疫清除期。但青少年和成年时期感染HBV,多无免疫耐受期,而直接进入免疫清除期,他们中的大部分可自发清除HBV(约90%~95%),少数(约5%~10%)发展为HBeAg阳性CHB。


二、儿童乙型肝炎病毒感染抗病毒治疗现状

众所周知,成人HBV感染已有许多临床指南可以遵循,但对于儿童HBV感染该不该治、用什么药治、治疗效果好不好等方面还存在一些困扰。我国2015年版的《慢性乙型肝炎防止指南》中也仅对CHB患儿抗HBV治疗的药物和剂量作了简要介绍。其中关于儿童抗病毒治疗是在充分知情同意的基础上,1 岁以上儿童可考虑干扰素 (IFN-α) 治疗,2~11 岁也可选用恩替卡韦 (ETV)治疗,> 11~17 岁可选用 ETV 或 替诺福韦酯(TDF)治疗,并参照美国食品药物监督局(FDA)和 WHO 推荐意见给出推荐剂量。2015年WHO指南将TDF和ETV作为一线抗病毒治疗药物推荐,凡有抗病毒治疗指征的成人、青少年和≥12岁的CHB患儿,可应用TDF或ETV治疗,2~11岁患儿推荐应用ETV。低耐药屏障的NAs(LAM、ADV或LDT)可导致药物耐药,不推荐应用(强烈推荐,中等质量证据)。对于已证实或疑为对ETV及二线抗病毒药物拉米夫定(LAM)、阿德福韦酯(ADV)、替比夫定(LDT)耐药的CHB患者(即以前有药物暴露史或原发性无应答),推荐换用TDF治疗(强烈推荐,低质量证据)。


ETV具有强的抗病毒作用和高耐药屏障,目前有来自全球的研究表明ETV在初治儿童中的安全性和有效性与成人相似,而且发现对生长发育没有影响。目前中国乙肝治疗尚没有核苷类抗HBV药物针对2~12岁儿童CHB的适应症,在充分知情同意的情况下,2~11岁可选用ETV治疗,12~17岁可选用ETV或TDF治疗。LAM之前常用于1~2岁的活动性肝炎或者联合治疗。由于LAM和ADV的高耐药发生率、低耐药屏障,其他国家已经不再使用,但是由于我们国家的国情和种种因素,这2种药物在我们国家还在继续使用。


核苷(酸)类似物(NAs)治疗乙肝,效果确切,安全性好,但是这类药物只能抑制病毒**,不能完全清除病毒,而且长期使用也有可能诱发病毒变异,使用时需要首选抗病毒活性强、高耐药屏障、安全性高的药物,以防止耐药的发生。可以结合免疫治疗,在适当的时机联合普通干扰素(IFN)治疗或其他免疫治疗,也可以通过一些新研发的抗HBV药物对HBV cccDNA、HBsAg、HBeAg、HBcAg等多靶点进行抑制。IFN具有重要的免疫调节作用,通过提高机体的抗病毒能力达到抗病毒目的,在某些患儿争取达到HBeAg转换、HBsAg消失、抗-HBs的理想终点。所以,中国儿童乙肝,有条件的话不要放弃IFN的使用。


美国肝病研究学会(AASLD)对于乙肝的治疗更新很快,下面是2018 AASLD慢性乙肝最新指南中有关儿童CHB治疗的指导意见,可供临床参考:
(1)AASLD建议,同时存在ALT升高和HBV DNA阳性的2~18岁HBeAg阳性儿童接受抗病毒治疗,以实现持久HBeAg血清学转换的目标。
(2)健康儿童的ALT正常值上限并不固定,其受性别、年龄、青春期和BMI影响。有研究建议,婴儿期后ALT的界值:女孩为22~31 U/L,男孩为25~38 U/L。但并非所有研究均严格排除了超重儿童。从慢性乙型肝炎管理以及与成人推荐保持一致的角度出发,建议儿童ALT正常值上限与成人一致,即男性为35 U/L,女性为25 U/L,以指导管理决策。
(3)IFNα-2b获批用于1岁以上儿童。拉米夫定和恩替卡韦获批用于2岁以上儿童。PEG-IFNα-2a虽未获批用于慢性乙型肝炎儿童,但获批用于5岁以上慢性丙型肝炎儿童,必要时,亦可考虑。TDF获批用于12岁以上儿童。
(4)未进行儿童应用TAF治疗的相关研究。因此,12岁及以上的儿童应用TAF缺乏数据支持。

(5)AASLD反对ALT持续正常(无论HBV DNA水平如何)的2~18岁HBeAg阳性儿童抗病毒治疗。


儿童时期疾病进展缓慢,抗病毒治疗前要充分评估治疗风险和效益,根据患儿疾病现状优选治疗方案。


对于CHB儿童患者抗乙肝病毒治疗的年龄界限及时机选择,韩英等建议修改如下。比较符合国内实际,可供参考:


(1)临床上有肝硬化、乙肝相关性肾小球肾炎或合并感染HDV、HCV、HIV证据的CHB青少年和儿童均应开始抗病毒治疗,不论ALT水平、HBeAg状态或HBVDNA水平如何。


(2)ALT升高[>1.5×正常值上限(ULN)]持续超过6个月,HBVDNA>2000IU/ml,肾脏功能正常的儿童患者治疗指征与疗程可参考成人患者,抗病毒治疗应严格把握适应症,在与家长进行充分沟通并知情同意的情况下,酌情选用IFNα(2~17岁)、LAM(3个月~17岁)、TDF(12~17岁)、ETV(2~17岁)、ADV(12~17岁)与恩曲他滨(FTC,0~17岁)进行抗病毒治疗。>2岁的儿童且体重超过10kg可优先考虑ETV,12岁以上儿童且体质量超过35kg,可使用TDF。

(3)建议在考虑治疗前,进行肝组织学检查,以评估肝脏炎症程度及肝纤维化分期。


(4)鉴于未能证明长期治疗的益处和启动治疗可能带来的风险,对儿童患者通常不推荐抗病毒治疗,除非有绝对治疗指征,如有证据显示严重肝脏疾病或进展期肝脏纤维化或肝硬化,或即将发生或已发生明显的肝功能失代偿。

乙肝抗病毒的疗程仍是一个尚有争论的问题,可参考成人。目前指南推荐,HBsAg血清学转换后巩固治疗12个月可考虑停药,但是不管使用哪种药物或已经巩固治疗多长时间,停药后都可能存在病毒反弹的风险。所以停药后,至少每一年要每3个月随访一次,监测病毒、ALT、临床进展等。


干扰素基本疗程6个月,如考虑未应答需继续观察6~12个月再考虑换用其他药物。使用NAs治疗的患儿,如果未实现HBeAg血清学转换,HBeAg阴性CHB及肝硬化患儿需长期接受NAs治疗,并每3个月监测一次。在儿童患者,如何更好地平衡持续病毒抑制给患者带来的益处与耐药的风险值得进一步研究。

总结

目前儿童乙肝抗病毒治疗还有很多问题需要进一步研究和解决,比如免疫耐受期患儿的抗病毒治疗,需大规模的药物临床试验评价。另外,年龄因素、病毒基因型等对抗病毒治疗疗效的影响需要进一步评估,对于治疗无应答、耐药以及特殊人群的抗病毒治疗策略的优化,需要多中心临床研究进一步评价。


NAs有很好的病毒抑制作用,但在清除HBV的能力上略显不足,可以结合免疫治疗,在适当的时机联合IFN治疗或其他免疫治疗,也可以通过一些新研发的抗HBV药物对HBV cccDNA、HBsAg、HBeAg、HBcAg等多靶点进行抑制。儿童时期疾病进展缓慢,抗病毒治疗前要充分评估治疗风险和效益,根据患儿疾病现状优选治疗方案。

参考文献
[1]于乐成,陈成伟,姚光弼.APASL,EASL,AASLD和Keeffe慢性乙型肝炎治疗共识(指南)的临床价值.肝脏,2009,14(1):1-7
[2]张晶巧,李苗苗,祁兴顺,等.《2018年美国肝病学会乙型肝炎指导:慢性乙型肝炎预防、诊断和治疗(更新)》摘译.临床肝胆病杂志,2018,34(4):737-742
[3]中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防止指南(2015更新版).中华肝脏病杂志,2015,23(12):888-905.
[4]韩英,时永全.儿童慢乙肝抗病毒治疗适应症.中国医学论坛报 ,2015-10-16



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孙士礼 儿科-儿科综合|副主任医师
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