葡萄膜黑色素瘤的治疗

葡萄膜黑色素瘤是一种罕见的恶性肿瘤，由眼睛葡萄膜内的黑色素细胞引起，包括虹膜，睫状体和脉络膜。

发病机制

葡萄膜黑色素瘤的分子发病机理还没有完全搞清楚，但是从皮肤黑素瘤和其它黑色素瘤亚型，包括结膜黑素瘤的不同。与皮肤黑色素瘤不同，葡萄膜黑色素瘤的遗传特征是少量改变。理解分子发病机制的进展可能最终为转移性疾病患者的靶向治疗提供重要机会。葡萄膜黑色素瘤的特点是突变负荷低，每个肿瘤约有2000个预测的体细胞单核苷酸变异体和非整倍体水平低。此外，葡萄膜黑色素瘤不存在皮肤病中存在的BRAF或NRAS的复发性突变。

临床表现和预后

尽管对原发病灶进行了积极治疗，但远处复发很常见。最常见的转移起始部位包括肝脏、肺部、皮肤/软组织和骨骼。诊断为原发性葡萄膜黑色素瘤的患者中，大部分患者在确诊后5年内死于全身性转移。

治疗

使用靶向治疗和免疫疗法治疗转移性黑色素瘤的进展导致转移性皮肤黑色素瘤患者的总生存期（OS）延长。正在探索这些方法用于转移性葡萄膜黑色素瘤患者，但它们在葡萄膜黑色素瘤中没有确定的作用。虽然手术或消融手术如射频消融，冷冻疗法或立体定向放射治疗可以在低转移性疾病复发的情况下进行治疗，但这种情况很少见。没有随机试验将转移性切除术或消融术与全身治疗或最佳支持治疗进行比较。对这种情况下手术作用的全面回顾表明，能够完全切除肝脏转移的患者比完全切除不可行的患者更好。迄今为止，已经评估了广泛的其他治疗方式，包括全身化学疗法，免疫疗法和MAPK途径的分子靶向药物等。在许多患有转移性葡萄膜黑色素瘤的患者中，转移性疾病的主要部位是肝脏，这导致对针对肝脏疾病的治疗的广泛评估，例如温和栓塞，化学栓塞，放射性栓塞，免疫栓塞和化学疗法的肝动脉输注。

肝脏直接治疗策略-在肝转移患者中，特异性针对肝转移的治疗与可能具有临床效用的反应相关。一些肝脏定向疗法利用肝脏的双重血液**，以便通过肝动脉更直接地向转移物提供治疗。招募的肝动脉分支使黑素瘤血管化，而门静脉循环将大部分血液提供给正常肝组织。肝内治疗方法包括温和栓塞，动脉内化疗，分离肝灌注，动脉内肝脏化疗栓塞和免疫栓塞。

系统治疗-没有治疗方法可以改善葡萄膜黑色素瘤患者的总生存期（OS），因此没有标准治疗方法。

化学疗法-未发现单独或联合使用的化疗药物可延长转移性疾病患者的OS，研究的药物包括达卡巴嗪，替莫唑胺，顺铂，苯达莫司汀，硫丹，基于fotemustine的方案等。

免疫疗法-尽管检查点抑制剂在皮肤黑色素瘤中靶向细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）和程序性细胞死亡受体1（PD-1）具有显著效果，但在葡萄膜黑色素瘤中仅观察到有限的活性。

其他免疫治疗方法-自体肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）可介导转移性葡萄膜黑色素瘤的消退。需要进一步的临床研究来进一步评估这种方法。

需要进一步的临床研究来进一步评估这些新方法。分子靶向药物-葡萄膜黑色素瘤与皮肤黑色素瘤有不同的分子发病机制。通常看不到BRAF突变，因此没有指出BRAF抑制剂。

任一近乎普遍存在GNAQ和GNA11突变或基因，如其他突变PLCB4或CYSLTR2申明如MAPK，G蛋白α亚基信号传导在这种疾病的重要性，用通路的下游激活PI3K/AKT，和YAP途径。为MAPK分子靶向治疗和/或所述PI3K/AKT途径已在转移性葡萄膜黑色素瘤进行的，但已经证明只有有限的活性。

表观遗传疗法-鉴于葡萄膜黑色素瘤是一种遗传性单纯性疾病，与皮肤黑色素瘤相比，其特征是体细胞变异少，其他因素，如表观遗传改变，可能在葡萄膜黑色素瘤的发病机制中起重要作用。葡萄膜黑色素瘤细胞系的临床前数据支持组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂在逆转与葡萄膜黑色素瘤细胞中BAP1缺失和转移潜能相关的表型和生化细胞变化中的作用，诱导G1细胞周期停滞，黑素细胞分化和基因表达的变化与回归到I类表型一致。针对溴结构域和末端末端结构域（BET）蛋白家族的表观遗传疗法可能是葡萄膜黑色素瘤中一种很有前途的新策略。JQ1，第一代BET抑制剂，竞争性地从乙酰化组蛋白取代BRD4，在GNAQ和GNA11突变细胞系中显示出有效的细胞毒活性，但不是野生型细胞。用JQ1处理的细胞系的微阵列分析揭示了参与细胞周期调节，细胞凋亡和DNA损伤反应的基因中的表达变化。有趣的是，分别伴随沉默的Bcl-xL和Rad51，凋亡调节因子和DNA损伤反应足以诱导不依赖于Myc表达的细胞凋亡。HDAC抑制剂和BET蛋白抑制剂的研究目前正在用于葡萄膜黑色素瘤的临床开发。