解析CI-DME的抗VEGF治疗策略

导读CI-DME临床上常见，DR患者超过70%的视力损害是CI-DME造成的，需快速消退水肿、改善视力、防止视网膜不可逆损伤，抗VEGF治疗CI-DME，疗效优于激光，同时避免激光引起的并发症，是CI-DME的首选治疗方案。

糖尿病黄斑水肿（DME）是糖尿病眼部并发症，中国患病人群约500万，一项大规模的横断面研究，纳入中国31个省共75880例≥18岁的成人： 中国成人糖尿病患者患病率为12.8%，估计中国糖尿病患者总数约1.298亿 ，中国DME患病人群大约有500万，DME在40岁以上糖尿病人群中的患病率为5.2% [1]。 在中国，糖尿病视网膜病变（DR）在糖尿病人群中的患病率为23%[2]， 而糖尿病黄斑水肿是最常见的影响视力的并发症。 目前抗血管内皮生长因子（vegf）治疗为最新热点，本文从累计中心凹的糖尿病黄斑水肿的发病机制、最新抗vegf策略展开分析，对黄斑水肿的机制、治疗方案选择展开综述。

关键词
DME：糖尿病黄斑水肿；CI-DME：累计中心凹的黄斑水肿；DR：糖尿病视网膜病变；vegf：血管内皮生长因子。

一.发病机制

1.1 DME患者，多因视力下降就诊，临床就诊时大多水肿已累及黄斑中心凹，糖尿病性黄斑水肿(DME)[3]又分为CI-DME （>70%)，NCI-DME （>70%)，DME所致的视网膜增厚累及黄斑中心凹。通过SD-OCT检查可显示： 黄斑中心凹轮廓丧失，累及中心凹的囊腔，中心凹的感觉神经脱离黄斑中心凹厚度(CST)>250μm ，DME所致的视网膜增厚没有累及黄斑中心，SD-OCT下可显示：非黄斑中心凹区域存在囊腔和/或视网膜增厚。

1.2长期黄斑水肿累及中心凹将导致视网膜不可逆损伤，诱发永久性视力损害[3]黄斑中心凹厚度直接影响视力，随着中心凹厚度的增加，低视力比例升高。随着黄斑中心凹厚度的增加： 视力>1.0人数百分率下降 ，视力<0.4或者更差人数百分率升高 ，Ranchod TM，研究4纳入随机临床研究中的210例DME患者(251眼)，用OCT测量黄斑中心凹厚度，ETDRS测量视力。主要观察指标：OCT测量的中心凹厚度和视力，结果表示：随着黄斑中心凹厚度的增加： 视力>1.0人数百分率下降 ，视力<0.4，或者更差人数百分率升高。 Gardner TW研究[6]：纳入为期3年的340例安慰剂治疗患者的584只患眼，评估VA和DME的关系(视网膜增厚位置、严重程度和增厚持续时间)：CI-DME 发生后平均 VA 丧失6.8 个字母/年，表明CI-DME患者病程越长，视力损害越严重，Protocol I研究 [7] 、RISE&RIDE研究[8]、 RESOLVE研究[9]、READ研究[10]表明：CST>250μm合并视力损害是CI-DME启动治疗的主要指征。

1.3水肿机制，水肿会干扰光从视网膜内表面到光感受器外节的正常路径，通过以下机制：1. 进入眼睛的光会触发视网膜上视杆和视锥细胞的光化学反应[11]；2. 化学反应反过来激活双极细胞，从而影响视力。水肿干扰光路径的物理影响，可在水肿消退后逆转，即在视网膜结构无重大改变的情况下，视力恢复良好[12]。


二 糖尿病视网膜病变黄斑水肿的治疗

2.1 DME是糖尿病的并发症，是不可治愈的[13]，目前的治疗方法是缓解或控制病情的进展，DME是不断再治疗的过程。糖尿病性黄斑水肿易复发[14] 规范的治疗可降低DME复发的风险，我们应遵循基于循证医学研究和临床实践指南的建议或推荐意见，选择合适的治疗方案的疗法发挥最大的治疗作用。2019AAO指南建议CI-DME要更频繁的随访[2]。

2.2 Tomi? M15 研究，Chen JT16研究表明：快速消水肿，能有效改善视力[17]，定期随访降低复发率，以最小治疗负担维持最佳视力获益。因此，对于CIDME患者，短期快速消水肿，同时以最小化负担维持最佳视力，获益成为我们关注的治疗目标。

2.3  CI-DME的治疗方案如何选择：自1985年早期糖尿病视网膜病变研究以来，激光光凝一直是CSME治疗的主要手段[18]，CSME：局部光凝，可联合抗VEGF或激素治疗，非CSME：抗VEGF或激素治疗[2][3]，根据是否累及中心凹选择治疗手段 ，抗VEGF是累及黄斑中心凹DME治疗首选[19]，抗VEGF是累及中心凹DME患者的一线治疗选择[4]，对于难治性CIDME，可辅助黄斑激光治疗[20]。

2.4 VEGF在DME发病机制中发挥重要作用，缺氧导致HIF-1上调，高血糖AGEs促炎性细胞因子生长因子 ，胰岛素 ，IGF-1，FGF导致VEGF表达上调，PDG引起血管内皮破坏，引起糖尿病黄斑水肿，引起新生血管导致增值性病变。

2.5 2017 美国ADA指南 2017 欧洲EURETINA指南[2]，2017 亚洲国家循证治疗建议，2019 美国AAO指南[4]， 2020 **DME管理专家共识，这些最新权威临床指南强烈推荐：抗VEGF是CI-DME患者的一线治疗选择。抗 VEGF 治疗在改善 CI-DME 视力方面比单药局灶激光治疗更有效，激光光凝不再是治疗DME患者的金标准，抗VEGF成为DME的 一线治疗方案。

三.抗VEGF方案选择

3.1 首选短期 极速消水肿 改善视力 的药物，1小分子诺适得， 7天快速起效，水肿消退100μm， 视力显著改善 ，阿波西普，康博西普均可有效降低水肿。
3.2 长期获益 最小化注射负担 ，维持最佳视力获益的药物 ，长期循证显示目前雷珠单抗，康博西普，阿波西普，均可达到长期获益达5年，且**数逐年减少的效果。

3.3 RISE/RIDE研究 ：抗vegf能快速消水肿，7天水肿消退100um，减少视网膜结构的不可逆损伤，促进视力提升。Protocol I研究抗vegf注射针数逐年减少，并能长期维持10个字母改善，真实世界研究：这是一项回顾性、为期4 年的初治 DME 患者(n = 102)的研究。从第 3 个月至第 48 个月，根据患者的功能学和解剖学反应参数确定是否接受诺适得 ?0.5 mg 再注射。证明：抗vegf注射，注射针数减少到1针并长期维持7个字母改善。

综上所述

CI-DME临床上常见，DR患者超过70%的视力损害是CI-DME造成的，需快速消退水肿、改善视力、防止视网膜不可逆损伤，抗VEGF治疗CI-DME，疗效优于激光，同时避免激光引起的并发症，是CI-DME的首选治疗方案。抗vegf针可快速渗透视网膜全层，7天水肿消退100um （融合蛋白~50um)，提升视力最多达5个字母； 注射针数逐年减少，最小化注射负担，长期维持最佳视力获益达10个以上字母；心脑血管事件风险更低，治疗更安全多项高质量的临床试验证明， 抗 VEGF 治疗在改善 CI-DME 视力方面比单纯局灶激光治疗更有效，推荐作为一线治疗 对于CI-DME首选抗VEGF治疗。如果出现难治性DME，可辅助黄斑激光治疗

参考文献：
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