枯木逢春的多粘菌素

2021-09-01 03:00  浏览 :11535
导读近年随着多重耐药和广泛耐药革兰阴性杆菌感染发生率的不断上升,过去因为毒性大而被摒弃的多黏菌素又重新回到临床上使用,如今他又有哪些应用了呢?

多黏菌素(又称黏菌素)类抗生素是从多黏芽孢杆菌培养液中分离出的一类多肽类抗生素,有多黏菌素A、B、C、D、E、5种,目前在临床应用有多黏菌素B和E的硫酸盐和甲磺酸盐(CMS)。由于多黏菌素肾毒性大,应用非常少,但近年来,随着多重耐药和广泛耐药革兰阴性杆菌感染发生率的不断上升,由于多黏菌素对多重耐药和广泛耐药革兰阴性杆菌有着良好的疗效,在临床上应用开始逐渐增多。



多粘菌素的药理学


(一)、抗菌机制

目前认为多黏菌素主要通过以下几方面发挥抗菌作用:

1、黏菌素分子中的聚阳离子环与革兰阴性杆菌细胞膜上的磷酸基结合,致细胞膜通透性增加,细胞内的嘌呤、嘧啶等小分子物质外漏,细菌膨胀、溶解死亡;

2、可经囊泡接触途径,使细胞内外膜之间的成分交叉,引起渗透不平衡,导致细菌膨胀、溶解;

3、氧化应激反应导致羟自由基的积累,破坏细菌的DNA;

4、中和内毒素作用。

(二)、抗菌谱

多黏菌素B与多黏菌素E在抗菌谱上基本保持一致,属窄谱抗菌药物,对绝大多数革兰阴性杆菌有较好的活性,如对铜绿假单胞菌、不动杆菌属、气单胞菌属、大肠埃希菌、肠杆菌等。而对流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、沙门菌属和志贺菌属抗菌活性欠佳。多黏菌素最低抑菌浓度(MIC)折点值详见下表。


注:CLSI为2019年美国临床和实验室标准协会,EUCAST为欧洲抗菌药物敏感性试验委员会。

(三)、药物的代谢

多黏菌素B主要通过非肾途径清除,尿中的原型药物<1%,肾功能不会影响多黏菌素B血浆浓度。多黏菌素E常用剂型是硫酸黏菌素和黏菌素甲磺酸盐(CMS),CMS主要通过肾脏清除,而硫酸黏菌素(即多黏菌素E)主要通过肾脏以外的途径清除。详见下图。
 

(图来自多黏菌素临床应用中国专家共识)

多黏菌素的临床应用


临床使用多黏菌素时一般不单独应用,应根据不同感染部位、不同病原菌及药敏情况联合其他抗菌药物。

(一)、肺部感染

对于多重耐药菌(MDR)的不动杆菌属、铜绿假单胞菌、肠杆菌导致的医院获得性肺炎(HAP)/呼吸机相关性肺炎(VAP)患者患者,建议静脉应用抗菌药物联合雾化吸入多黏菌素辅助治疗;对于广泛耐药菌(XDR)的不动杆菌属、铜绿假单胞菌、肠杆菌导致的HAP/VAP患者,建议多黏菌素静脉注射联合雾化吸入治疗。

常见雾化给药方式为:多黏菌素B50mg溶于5mL无菌注射用水中,每12h1次;多黏菌素E30~60mg黏菌素活性基质(CBA)溶于2~4mL生理盐水中,每8~12h1次,应现用现配。

(二)、中枢神经系统感染

对于全身用药48~72h仍未取得预期效果的碳青霉烯类耐药的革兰阴性杆菌(特别是不动杆菌属、铜绿假单胞菌和肠杆菌)所致的脑室炎或脑膜炎,建议每天脑室内或鞘内注射5mg(50kU)多黏菌素B或125kUCMS(约4.1mgCBA)。首选脑室注射;鞘内注射时应注意采用按摩注射法缓慢推注,注意发生局部刺激的可能。

(三)、血流感染

对于碳青霉烯类耐药的革兰阴性杆菌的血流感染,可选择多黏菌素联合药敏结果敏感的1个或多个抗菌药物治疗;若没有敏感的药物,建议联合1种或2种MIC靠近折点的抗菌药物治疗。

有研究显示,碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌血流感染的28d病死率高达39%,其中多黏菌素或替加环素联合碳青霉烯类药物治疗的28d病死率为12.5%,而多黏菌素单药治疗的病死率为57.1%。与多黏菌素单药治疗相比,基于多黏菌素的联合治疗有更高的微生物清除率和治愈率。

多黏菌素的剂量和用法


多黏菌素B由于制剂单一临床使用过程中剂量单位转化相对简单,多黏菌素B1mg相当于10kU;而多黏菌素E的剂量换算相对复杂,以CBA为单位计算时,多黏菌素E1mgCBA=2.4mgCMS;1mgCMS=12.5kUCMS。

(一)、多黏菌素B的用法

多黏菌素B的负荷剂量为2.0~2.5mg/kg(相当于20~25kU/kg),输注时间1h;在12~24h后给予维持剂量2.5~3.0mg·kg-1·d-1,分2次给药,持续输注1h以上,不需要根据肾功能调整给药剂量。

(二)、多黏菌素E的用法

多黏菌素E负荷剂量为5mg/kgCBA,最大剂量不超过300mgCBA,持续静脉输注0.5~1.0h以上;在12~24h后给予维持剂量2.5~5.0mg·kg-1·d-1CBA,分2~4次给药。肾功能不全患者,应根据肾功能调整每日给药剂量,详见下表


(图来自多黏菌素临床应用中国专家共识)

注:CLcr为肌酐清除率;a为校正体重估算的CLcr;b为针对CLcr范围窄的患者,为了达到理想的多黏菌素E平均稳态血浆浓度(Css,avg)2mg/L;c为分2次输注,间隔12h。

不良反应及注意事项


多黏菌素的主要不良反应是肾毒性、神经毒性及色素沉着,以肾毒性最常见。发生肾毒性时多黏菌素E需调整剂量,而多黏菌素B无需调整剂量,多数在停药后肾功能可恢复。神经毒性较肾毒性少见,主要是头晕及共济失调、面部潮红、嗜睡等;鞘内给药可见脑膜刺激症状,如发热、头疼、颈部僵硬、脑脊液中细胞计数和蛋白升高。静脉注射多黏菌素B后可导致色素沉着,发生率为8%~15%,色素沉着不会影响治疗效果,部分患者在停药后肤色可恢复。

使用多黏菌素不仅需注意不良反应的发生以下情况也需避免使用。

1、孕妇避免应用;

2、避免与筒箭毒碱肌肉松弛剂和其它神经毒性药物(醚、筒箭毒碱,琥珀酰胆碱,加拉明、十甲季铵和柠檬酸钠)合用,可能导致呼吸制,如果出现呼吸麻痹症状,应给予呼吸辅助,停用药物。

3、避免与氨基糖苷类、万古霉素等其他肾毒性药物合用。

参考文献
[1] 孟现民,董平,张永信. 多黏菌素类抗生素[J]. 上海医药,2015(23):3-7.
[2] 钮晓淑,胡昌勤,常艳. 多黏菌素类抗生素的研发沿革与现状[J]. 中国药师,2021,24(5):936-940. DOI:10.3969/j.issn.1008-049X.2021.05.031.
[3] 中国研究型医院学会危重医学专业委员会,中国研究型医院学会感染性疾病循证与转化专业委员会. 多黏菌素临床应用中国专家共识[J]. 中华危重病急救医学,2019,31(10):1194-1198. DOI:10.3760/cma.j.issn.2095-4352.2019.10.003.
[4] 药品说明书


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