重组人白介素-11在血小板减少症中的临床应用
2021-10-05 04:30 浏览 ：11716
导读浅析促血小板生成药物重组人白介素-11在临床中的应用
重组人白介素-11(rhIL-11)是临床上常用的促血小板生成药物，通过促进造血干细胞和巨核祖细胞的增殖，诱导巨核细胞成熟，促进高倍性巨核细胞生成，从而增加血小板的生成，广泛用于血小板减少症等相关疾病的治疗。多项临床研究也已证实，rhIL-11治疗血小板减少症，能够降低患者血小板输注需求，具有较高的客观有效性。同时，不良反应发生率较低，耐受性良好。1990年Paul等在实验过程中发现并克隆了一种新的细胞因子，并提议将新发现的细胞因子命名为IL-11。1991年，IL-11基因被克隆，转入大肠杆菌表达成功，成为rhIL-11并且进入临床试验阶段，以促进巨核细胞和血小板生成，增加体内血小板计数。1997年，美国食品和药品监督管理局(FDA)正式批准rhIL-11上市，用于预防高风险骨髓抑制化疗方案所致严重血小板减少症的发生，降低患者血小板输注的需求。2003年，中国食品药品监督管理总局(CFDA)批准了国产rhIL-11(商品名：巨和粒)在我国上市，用于实体瘤、非髓性白血病化疗后Ⅲ、Ⅳ级血小板减少症的预防和有指征治疗。白介素-11(IL-11)是由造血微环境基质细胞和部分间叶细胞产生的多效性细胞因子。IL-11通过与细胞表面特异性受体-配体结合链IL-11Rα结合，并连接到信号传导链可溶性糖蛋白130(gp130)后发挥其生物学作用，可以直接作用于骨髓巨核系祖细胞、巨噬细胞、T细胞、上皮细胞和肝细胞，具有促进巨核细胞和血小板生成、调控免疫、抗炎和保护黏膜上皮等多种功能。IL-11的促造血功能，主要表现于直接刺激造血干细胞和巨核系祖细胞的增殖，诱导巨核细胞分化成熟，促进高倍性巨核细胞生成，增加单个巨核细胞血小板的产量，从而增加血小板的生成。CIT指抗肿瘤化疗药物抑制骨髓功能，导致外周血中血小板(PLT)低于正常值的一种最常见的肿瘤治疗并发症。CIT是临床常见的血液学毒性反应，可能增加患者出血风险，导致化疗时间延迟，降低化疗药物剂量，甚至终止化疗，进而影响患者的治疗效果。CIT的治疗包括输注血小板和给予促血小板生长因子如rhIL-11、重组人血小板生成素(rhTPO)等。rhIL-11可以降低CIT的严重程度，缩短CIT的病程，减少血小板的输注。对于不符合血小板输注指征的实体瘤CIT患者，应在血小板计数(25～75)×109/L时应用rhIL-11。当化疗后同时发生白细胞严重减少或贫血时，rhIL-11可与重组人粒细胞集落刺激因子或重组人红细胞生成素联合应用。rhIL-11的用药方法：推荐剂量为25～50μg/kg，皮下注射，1次/d，至少连用7～10d，至血小板计数≥100×109/L或至血小板较用药前升高50×109/L以上时停药。如果患者既往化疗后发生Ⅲ/Ⅳ级血小板减少(PLT<50×109/L)、本周期化疗结束后有血小板下降趋势，存在出血高风险因素(例如:既往有出血史；化疗前 PLT＜75×109／L；接受含铂类、吉西他滨、阿糖胞苷以及蒽环类等药物的化疗等)推荐化疗后6～24h开始预防性应用促血小板生成药物。如果患者无出血高风险因素，推荐在PLT<75×109/L时开始使用促血小板生成药物，至PLT≥100×109/L时停药。促血小板生成药物可使用rhIL-1，推荐剂量为25～50μg/kg，皮下注射，每日1次；疗程均为连续7～10天；但是在下一个周期化疗开始前2日和化疗中不得应用rhIL11。急性白血病化疗后血小板减少的治疗共识：升血小板药物起效一般需要3-7d以上，由于预期白血病患者随后会快速发生严重骨髓抑制，故而一般推荐PLT<75×109/L时即可开始使用促血小板生成药物，或在化疗后24h开始应用。rhIL-11可于化疗后24-48h开始应用，推荐剂量为25-50μg/kg，皮下注射，1次/d，连用7-14d，直至PLT≥100×109/L，或PLT绝对值较基线升高50×109/L时停药。在下一个周期化疗开始前2d和化疗中不得应用rhIL-11。预防性给药：对于接受高出血风险化疗方案(如接受高剂量阿糖胞苷、地西他滨等药物的化疗)的白血病患者，如果在既往化疗后发生过Ⅲ/Ⅳ级血小板减少，本周期化疗结束后血小板下降，只要PLT低于正常值，不论PLT的高低，推荐于化疗后24h内开始使用rhIL-11或rhTP0。rhIL-11用法用量及停药指征同治疗。临床上使用rhIL-11后主要不良反应包括乏力、发热、水肿、心动过速、短暂贫血及结膜充血等。大多数为轻至中度，停药后均能迅速消退。1.rhIL-11主要通过肾脏排泄。严重肾功能受损患者和肌酐清除率＜30ml／min者，需减量使用。2.rhIL-11与蒽环类药物、烷化剂类药物或者抗血管生成靶向药物等具有明确或潜在心脏毒性的药物联用时时，可能增加诱发心律失常的风险。3.老年患者尤其是有心脏病史者慎用。有研究报道称，rhIL-11会增加中老年心房颤动的发生率，且呈现年龄依赖性。4.使用rhIL-11的过程中应定期检查血象，注意血小板数值变化，在血小板数值恢复至正常水平后及时停药。[1]中华医学会内科学分会,王建祥,张奉春,等.中国成人血小板减少症诊疗专家共识[J].中华内科杂志,2020,59(7):498-510.[2]中国临床肿瘤学会抗淋巴瘤联盟,中国临床肿瘤学会抗白血病联盟,中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全管理专家委员会,等.重组人白介素-11防治血小板减少症临床应用中国专家共识(2021年版)[J].临床肿瘤学杂志,2020,25(12):1129-1137.[3]中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会,中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会.中国肿瘤化疗相关性血小板减少症专家诊疗共识(2019版)[J].中国肿瘤临床,2019,46(18):923-929.[4]中国临床肿瘤学会(CSCO)抗淋巴瘤联盟,中国临床肿瘤学会(CSCO)抗白血病联盟.淋巴瘤化疗所致血小板减少症防治中国专家共识[J].白血病·淋巴瘤,2020,29(2):65-72.[5]解福生,庞甲佩,刘海峰.重组人白介素-11的研究进展[J].食品与药品A,2006,8(4):9-12.
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