基因突变致应用甲氨蝶呤引起全血细胞减少

导读这是一例全血细胞减少的病例，全血细胞减少症是指外周血中红细胞、白细胞和血小板计数都低于正常参考范围，是贫血、白细胞减少和血小板减少的组合病症。临床表现为乏力、感染以及出血等，经常表现为全血细胞减少的疾病有再生障碍性贫血

概述：甲氨蝶呤（MTX）常被运用于治疗急性淋巴细胞白血病,非霍奇金淋巴瘤,类风湿性关节炎等疾病,但在临床上给病人相同剂量的甲氨蝶呤时,病人的反应大为不同，甚至会出现不良反应，这种对药物反应的多样性从一定程度上来说和基因突变有关,本文章主要介绍一则由于MTHFR基因纯合子突变引起全血细胞减少的病例。

病例介绍：患者是一名69岁女性，起病急，主要因为“发热伴口腔溃疡、腹泻1周”入院。患者既往血象正常（白细胞7.79×109/L,红细胞4.22×1012/L ，血小板273×109/L ），因类风湿性关节炎在当地医院住院服用甲氨蝶呤（每周1次 每次4片 x2周，共8片20mg）,在第2次服用甲氨蝶呤后第二天，患者出现发热，体温在38℃左右，伴心悸、咳黄色粘稠痰，并出现口腔溃疡，后患者症状逐渐加重，并出现吞咽困难，期间监测血象呈进行性下降(白细胞0.56×109/L,红细胞3.46×1012/L ，血小板18×109/L)。

就诊后，结合患者病情，给予患者输注血小板、抗感染等对症支持治疗以及人重组粒细胞刺激因子和人重组粒细胞巨噬细胞刺激因子等刺激患者骨髓造血。住院期间检测患者甲氨蝶呤浓度（甲氨蝶呤浓度为0.003μmol/L），完善患者基因检测为MTHFR基因纯合子突变。住院期间监测患者血象逐步恢复正常（血常规：白细胞4.1×109/L，中性粒细胞1.8×109/L，红细胞3.17×1012/L，血红蛋白89g/l,血小板67×109/L）。出院时候，患者血象为白细胞7.8×109/L,中性粒细胞4.3×109/L,红细胞2.73×1012/L,血红蛋白77g/l,血小板337 ×109/L。

图1  患者入院口腔情况

图2  患者出院口腔情况

启发：这是一例全血细胞减少的病例，全血细胞减少症是指外周血中红细胞、白细胞和血小板计数都低于正常参考范围，是贫血、白细胞减少和血小板减少的组合病症。临床表现为乏力、感染以及出血等，经常表现为全血细胞减少的疾病有再生障碍性贫血，骨髓增生异常综合征，阵发性睡眠性血红蛋白尿，巨幼细胞性贫血，脾功能亢进等，其中的一些疾病可危及生命，因此受到临床重视。通过病史采集和体格检查以及针对性的实验室检查可以明确全血细胞减少的病因，并选择适当的治疗措施。该病例主要由药物（甲氨蝶呤）引起，病因明确。

甲氨蝶呤（MTX）是一种抗叶酸类抗肿瘤药，通过对二氢叶酸还原酶的抑制而使二氢叶酸不能还原成有生理活性的四氢叶酸，从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中一碳基团的转移作用受阻，导致DNA的生物合成受到抑制，阻碍肿瘤细胞的合成，最终抑制肿瘤细胞的生长与繁殖。在临床上常被运用于治疗一些血液肿瘤和自身免疫性疾病,但由于毒副作用较强，需要个体化用药，既往研究表明，一些基因如亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR），其定位于1p36.3，错义突变可以引起酶活性缺乏和降低。其中C677T（丙氨酸被缬氨酸取代）和A1298C（谷氨酸被丙氨酸取代）为两种主要突变，MTHFR基因的突变会影响甲氨蝶呤代谢、转运，导致甲氨蝶呤在人体内蓄积，进而给患者造成不良反应，如本文案例中患者出现的全血细胞减少。

总结：本文通过介绍一例因MTHFR基因纯合子突变而导致的应用MTX后出现全血细胞减少的病例，给临床上使用MTX一些建议，1、在对患者进行MTX治疗前，可以提前对患者进行相关基因，如MTHFR的检测，并根据结果及时调整MTX的治疗用量，从而避免不良后果的产生。2、在患者用药过程中，应当实时检测血药浓度，并适时补充叶酸。