超高龄小细胞肺癌免疫治疗

肿瘤科 肿瘤内科 2023-11-06 16:02  浏览 :5572
导读小细胞肺癌(SCLC)约占所有肺癌的 15%,恶性程度较高,易复发及转移,预后差。 近年来,老年 SCLC 病人的数量逐渐增多,大于70岁的病人比例可增至所有SCLC的44%。 而高龄病人因一般状况较差、器官功能下降以及基础疾病较多等因素

小细胞肺癌(SCLC)约占所有肺癌的 15%,恶性程度较高,易复发及转移,预后差。 近年来,老年 SCLC 病人的数量逐渐增多,大于70岁的病人比例可增至所有SCLC的44%。 而高龄病人因一般状况较差、器官功能下降以及基础疾病较多等因素,对化疗耐受及反应性均较差。 有研究显示,80岁以上 SCLC 病人的中位生存期为(7.17 ± 3.8)个月。 目前有关超高龄 SCLC 病人采用免疫治疗的报道较少,现报道 1例我科诊治的88 岁 SCLC 同时合并慢性肾衰竭等基础疾病的病人,采用免疫治疗后疗效可达部分缓解(PR)且总生存期(OS)达到13个月。


临床资料

病人,男,88岁,因“发现右肺上叶结节4年余,右肺下叶肿物10余天” 于 2022-05-06在我科就诊。 病人2016年体检发现右肺上叶结节,未进一步诊治。2022-04-23 查胸部 CT(图1A)发现右肺上叶不规则团片影,右肺下叶6.5cm×7.0 cm 不规则肿物,纵隔及右肺门肿大淋巴结,右侧胸水。 腹部超声及颅脑 MRI 未见占位。 肿瘤标记物示:胃泌素释放肽前体( PRO-GRP)为 5000pg /mL,神经元烯醇化酶 ( NSE) 为 23ng /mL。 血常规、肝功能检查未见明显异常,肾功能检查:肌酐为 103.51 umol/ L,根据 CKD-EPI 公式计算肾小球滤过率为37.13mL/(min.1.73m2)。 入院行右肺下叶肺穿刺活检,病理( 图 2):小细胞癌;免疫组化:CK(AE1 / AE3)(+),CgA(+),CD56(+),Syn( +),Ki67(MIB-1)(约 70%+),TTF-1(+),P40(-),P53( +),Rb(-)。 既往高血压、2 型糖尿病、冠心病、慢性肾衰竭等病史。 无吸烟史。 美国东部肿瘤协作组 (ECOG) 体力状况( PS) 评分:2 分。 初步诊断:SCLC 广泛期,纵隔淋巴结转移,右肺门淋巴结转移,右侧胸水。

图 1 胸部 CT

2  A:肿瘤细胞呈片巢状排列,细胞拥挤,细胞核深染,胞浆少,核仁不清,核分裂像多见(苏木精-伊红染色);B:神经内分泌标志物 Syn 呈弥漫表达(免疫组化染色)

治疗经过

考虑病人88岁同时合并慢性肾衰竭等基础疾病,无法耐受含铂双药化疗,经多学科讨论及与家属商议后予单药依托泊苷姑息化疗:依托泊苷 80g 1-3天,疗程 21 d。 期间复查右肺下叶肿块减小,直径约5.2 cm(图 1B),PRO-GRPNSE 水平较前下降,最佳疗效为稳定(SD),骨髓抑制贫血 1 级,耐受可,完成6个周期治疗。 2022-11-10 复查胸部 CT(图 1C)示右肺下叶肿物较前增大,PRO-GRPNSE 水平较前上升。病情进展,一线无进展生存期(PFS) 为 6个月。 考虑SCLC 进展较快、依托泊苷耐药、其他化疗药不耐受,于 2022-11-12 选择二线免疫治疗:度伐利尤单抗 1000 mg 1 天,疗程 21 d 2 个周期后复查胸部 CT2022-12-15)(图 1D)示右肺下叶肿块明显减小,较大断面平均直径约为 4 cm,右侧胸水较前减少。 PRO-GRP 104 pg / LNSE 10 g /L。 疗效评估为 PR,骨髓抑制贫血 1 级,耐受可。 2023 2 月外院复查病情平稳,2023 月出现乏力、下肢行走困难,卧床状态同时合并肺部感染,于外院维持治疗,2023-05-23 因呼吸衰竭去世,OS 13 个月。

讨论

免疫联合化疗改善SCLC生存

SCLC 广泛期的治疗以依托泊苷联合化疗为主,却易复发耐药,预后极差,2 年生存率低于5%。 近年来,免疫检查点抑制剂治疗在 SCLC 中取得突破,IMpoer 133 研究显示,无论 PD-L1 或肿瘤突变负荷(TMB) 表达水平如何,SCLC 均可从免疫治疗中获益,PD-L1 抑制剂 阿替利珠单抗联合化疗比单纯化疗可延长2个月OS 0.9个月 PFS,同时不增加不良事件的发生率。 一项研究纳入了186 PS为 0~1 分的老年 SCLC65岁)病人,结果显示免疫治疗联合化疗比单纯化疗延长了4.8个月OS,提示免疫治疗在老年 SCLC 病人中生存获益率较高。 CASPINA 研究也显示度伐利尤单抗联合化疗比单纯化疗增加了3个月 OS。 一项研究年龄与免疫治疗相关毒性的数据显示,≥65岁病人相对<65岁病人受到免疫相关毒性而停止治疗的比例较少(7.4%10.1%,P=0.006)。 然而目前大多数有关 SCLC 的临床试验都是招募70岁以下一般状况较好的病人,对于高龄(>80岁)尤其是超高龄( 85岁)SCLC 的研究数据较为缺乏,对于合并慢性肾衰竭的超高龄 SCLC病人免疫治疗数据更缺乏。

超高龄患者免疫治疗获益

本例病人既往右肺上叶结节未处理,而右肺下叶肿物进展极快且病理为 SCLC,恶性程度极高。 病人一般状况可,若不积极治疗,生存时间较短,采用一线化疗、二线免疫治疗方案可延长生存时间。 关于免疫治疗已有报道免疫相关肾炎、免疫相关心肌炎等具有致死风险的不良反应。 本例虽未出现免疫相关不良反应,但后续治疗中考虑病人已 89岁,再次行免疫治疗带来的致死风险与获得的生存获益不匹配,故未再继续行免疫治疗,而对于超高龄人群免疫治疗的最佳停药时机仍缺乏数据支持。

本例为88岁广泛期 SCLC 合并慢性肾衰竭病人,在一线化疗耐药后采用 2 个周期 PD-L1 抑制剂度伐利尤单抗治疗,未见明显不良反应,肾功能略有好转,疗效可达 PR OS 13 个月。 提示免疫治疗比传统化疗方案可增加高龄 SCLC 病人的生存时间且肾毒性较小,为高龄尤其超高龄广泛期 SCLC 治疗提供一定的参考。

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张建鑫 肿瘤科-放疗科|主治医师
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