双免阻断疗法到底“火”在哪里？

导读自从2011年Y药(ipilimumab，伊匹木单抗)获得FDA批准用于恶性黑色瘤的治疗以及2014年O药(nivolumab，纳武利尤单抗)与K药(pembrolizumab ，帕博利珠单抗)相继在恶性黑色素瘤中获批以来，以针对CTLA-4与PD-1/L1为代表的免疫检查点治疗（以下简称免疫治疗）一路势如破竹，不仅实现了从肿瘤二线，一线，术后辅助治疗甚至新辅助治疗领域的全覆盖，而且在适应症上囊括了临床中大部分的实体瘤，毫无争议在不到10年的时间极大改写了肿瘤治疗的蓝图，为越来越多的患者带来了长期生存的信

背景

自从2011年Y药(ipilimumab，伊匹木单抗)获得FDA批准用于恶性黑色瘤的治疗以及2014年O药(nivolumab，纳武利尤单抗)与K药(pembrolizumab ，帕博利珠单抗)相继在恶性黑色素瘤中获批以来，以针对CTLA-4与PD-1/L1为代表的免疫检查点治疗（以下简称免疫治疗）一路势如破竹，不仅实现了从肿瘤二线，一线，术后辅助治疗甚至新辅助治疗领域的全覆盖，而且在适应症上囊括了临床中大部分的实体瘤，毫无争议在不到10年的时间极大改写了肿瘤治疗的蓝图，为越来越多的患者带来了长期生存的信心与希望。

除了单药使用或者联合化疗以外，免疫治疗还有其它重要的治疗模式，而其中的双免疫阻断疗法毫无疑问就是一把尖刀。 截至目前，双免疫阻断疗法已经在包括恶性黑色瘤，具有MSI-H/dMMR(高度微卫星不稳定/错配修复缺失)的结直肠癌，肾癌，恶性胸膜间皮瘤，晚期肝癌，晚期非小细胞肺癌共6种肿瘤中获批。此外，双免疫阻断模式还在很多其它实体瘤，比如食管癌，小细胞肺癌，卵巢癌，胆管癌，软组织肉瘤等瘤种中进行疗效与安全性的研究，初步疗效可期。 除了适应症有望进一步扩大以外，相比于单免疫的诸多缺陷以及联合化疗带来的严重毒副反应比如消化道反应，骨髓抑制等，双免疫阻断疗法还有望实现真正意义上的“去”化疗，用于PD-L1低表达，肝转移，脑转移等特殊人群的治疗，甚至在克服PD-1耐药方面发挥作用，这些证据都表明双免疫阻断疗法在免疫治疗中的巨大潜力以及广阔的应用前景。 虽然双免疫阻断模式早在2015年就被FDA批准用于晚期恶性黑色瘤的一线治疗，而该治疗模式于今年9月份才在国内获批用于晚期恶性胸膜间皮瘤的一线治疗，这也间接表明国内外显然在免疫治疗领域存在一定的差距。 基于此，在下文中，我们将从临床应用的角度对双免疫阻断模式进行剖析，希望能够对大家的临床应用提供一定的帮助。

双免疫的基本原理

无数的研究已经证实，相比于正常人而言，肿瘤患者的免疫能力普遍低下。然而，肿瘤患者其实自身并不是没有免疫能力，只是其免疫能力被机体的一些负性检查点锁住了，比如CTLA-4,PD-1/L1等。如果使用相应的药物比如PD-1抗体将锁链打开的话，肿瘤患者自身的免疫能力就能被释放出来，从而特异性的攻击肿瘤。 事实上，锁住肿瘤患者免疫能力的不止有PD-1这一把锁，在PD-1的上游还有另一把锁，也就是CTLA-4，如果将CTLA-4与PD-1同时阻断实现所谓的“双管齐下”的话，机体所释放出的免疫能力就会更多，从而能够发挥更强的抗肿瘤活性，这便是双免疫阻断疗法的基本原理所在。

目前，除了这两个被广泛报道的免疫检查点以外，还有其它一些检查点也被陆续发现与报道出来，比如TIGHT , LAG-3等，所以在今后，我们也很可能会看到PD-1与不同的其它免疫检查点抑制剂进行联合，比如抗TIGHT抗体，LAG-3抗体等，而不仅仅只有在当前一枝独秀的O+Y药组合，即经典的nivolumab+ipilimumab (纳武利尤单抗+伊匹木单抗，PD-1/L1+CTLA-4)。

双免疫疗法的优势

1.长生存获益 

免疫治疗的一个主要特点就是疗效持久，但是单免的疗效有限，而双免疫阻断则能很好的进行补充。以恶性黑色素瘤为例，当前关于双免应用于晚期肿瘤随访时间最长的临床研究就是checkmate067[1]，也就是双免疗法首次获批的临床研究。在最近公布的checkmate067长达6.5年的随访数据中，晚期恶性黑色瘤患者使用双免疗法（O药+Y药)的6.5年生存率高达50%以上，也就是说有近一般的患者有机会活过六年半，而这样神奇的疗效在双免疫疗法没有诞生之前是几乎完全不敢想象的。 如果说恶性黑色瘤只是传统意义上的小瘤种，那么双免疫疗法在实体瘤第一大瘤种-肺癌的表现其实也可圈可点，在最近更新的checkmate-227[2]（O药+Y药）4年的随访数据中，晚期肺癌使用双免疫疗法4年的生存率可达24%，而传统的含铂双药化疗4年的生存率仅10%，这些有力的证据都表明，双免疫疗法确实能够给一部分患者带来长期的生存获益。

2.“去”化疗变为现实

目前免疫治疗单药在二线治疗的有效率仅20%，提示免疫治疗的疗效有很大的改善空间。尽管寻找所谓的优势人群确实能够提高疗效，比如PD-L1以及TMB高表达的人群，但是在当前，改善免疫治疗疗效比较现实的方式可能还是联合治疗，比如联合化疗，双免疫阻断疗法等。 虽然免疫治疗+化疗这一治疗模式的疗效在临床中被广泛证实，但是免疫治疗联合化疗所带来的毒副反应仍然不可小觑，比如恶心，呕吐等消化道反应以及贫血，血小板减少，白细胞减少等骨髓抑制，而且很有可能会影响患者的生活质量。此外，尽管作用机制不一样，免疫治疗与化疗都可能会导致肝炎，肾炎，肠炎甚至血液学毒性，所以，这也给临床在毒副反应的鉴别与处理上带来了一定的难度。 最后，尽管目前还无法对这两种联合治疗模式的疗效与安全性进行头对头的比较研究，但是，从“去化疗”角度来讲，双免疫阻断模式确实可视为一种行之有效的治疗手段。

3.治疗脑转移

除了在为恶性黑色瘤，晚期非小细胞肺癌的一般人群带来长期生存获益以外，双免疫疗法对脑转移可能同样有效，而目前PD-1单药在脑转移的治疗依据明显不足。举例说明，最近更新的checkmate-204研究显示，双免疫疗法能够为无症状的恶性黑色瘤脑转移患者带来较高的疗效，有效率可达50%以上，而对有症状的脑转移患者也有20%左右的疗效，这也实际上表明，脑转移的患者也很可能是双免疫阻断模式的获益人群，只是需要注意的是，临床在选择脑转移的患者进行治疗的时候，最好首选无症状的患者，从而尽可能的确保疗效。

4.逆转免疫治疗耐药

尽管免疫治疗能带来相对持久的生存获益，但类似于任何抗肿瘤治疗药物，耐药的发生将不可避免。考虑到免疫微环境的复杂性，目前免疫治疗耐药机制研究以及后续的处理模式已成为临床的重点与难点，而双免疫疗法的出现有望为免疫治疗耐药的克服带来新的希望。比如最近陆续被报道的临床研究结果显示，对于既往曾接受PD-1单药治疗（比如O药，K药等）的晚期恶性黑色素瘤患者，耐药后再使用双免疫阻断（即O药+Y药）仍有30%的患者有效，而仅使用Y药的话，其有效率不足10%，表明双免疫阻断有望成为逆转耐药的重要治疗模式。

鉴于双免疫阻断疗法在克服免疫耐药方面的潜在价值，其它双免疫组合的临床研究（比如PD-1+TIGHT，PD-1+LAG3等）俨然已经成为了当前免疫治疗的研究热点与方向。 如何降低毒副反应 尽管双免疫阻断模式存在诸多优势，但是，双免疫阻断一个不可忽视的问题就是其潜在的毒副反应，这也很可能就是该治疗模式在当前还未在国内临床大范围推广与普及的主要原因之一。事实上，早期的代表性临床研究比如checkmate-067的数据确实显示，O+Y（1mg/kg+3mg/kg，也即经典的1+3作用模式）的严重毒副反应的发生率可达60%。 但是，随着免疫治疗的快速发展以及研究的不断深入，越来越多的研究开始试图通过探索不同的剂量组合来降低双免疫严重毒副反应。Checkmate-511[3]研究无疑是代表性的例子，该研究就首次直接比较了O+Y药两种不同的剂量组合（1mg/kg+3mg/kg，也即经典的1+3作用模式对比3mg/kg+1mg/kg）在晚期恶性黑色素瘤患者中的疗效与安全性，对比于1+3的治疗模式所引起的高达50%的严重毒副反应发生率，3+1的治疗模式的严重毒副反应的发生率仅30%，该研究还进一步发现，在降低毒副反应的同时，不管是在有效率，PFS（无进展生存时间）以及OS（总生存时间）等疗效指标的比较方面，3+1的治疗模式与1+3的治疗模式并未出现明显差异，这也表明3+1的治疗模式在降低毒副反应的同时并不降低疗效。 除了在恶性黑色素瘤中公布的代表性研究以外，事实上，2020年在晚期非小细胞肺癌中获批的Checmate-227以及Checkmate-9LA都将O+Y药组合的剂量设定为3mg/kg+1mg/kg，同时还将Y药的给药周期，从以往设定的每3周给药延长至每6周给药，这一变化不仅是双免疫阻断模式在临床应用的缩影，也很可能进一步证实3+1的治疗模式可能更符合临床的实际需求。

临床应用细节

鉴于双免疫阻断在毒副反应方面的潜在风险，所以临床在使用双免疫阻断模式之前还是有很多细节需要注意。如在治疗前应尽可能完善相关检查——比如心电图，心肌酶谱，心脏彩超，TSH ,T4, 皮质醇，ACTH等指标，从而为后续的免疫相关性毒副反应的鉴别提供有力的依据。 此外，在使用的细节方面还需要注意药物使用顺序与浓度配置。比如在临床应用的顺序方面，应是O药在前，Y药在后，在具体的药物浓度配置方面，O药的终浓度仍是经典的1-10mg/ml，而Y药的终浓度则为1-2mg/ml，输注的时间为30分钟以上，两种药物的输注最好在同一天完成。 最后，鉴于免疫相关性毒副反应的不可预测性，建议在治疗期间以及治疗结束后都应对患者进行密切随访，对可能发生的严重毒副反应比如肝炎，肠炎，垂体炎等保持高度警惕，一经发现，并立即进行针对性的处理。

总结

综上所述，双免疫阻断模式已经成为晚期肿瘤的重要治疗模式，同时也有望在克服耐药，在特殊人群比如脑转移的治疗，“去“化疗等方面发挥重要作用。但是，双免疫阻断模式在给肿瘤患者带来希望的同时，也不可避免的会存在一些问题，比如耐药机制的阐明，优势人群的选择，毒副反应的预测与处理等。只有这些问题得到解决，双免疫阻断模式的潜力才能最大程度得以释放，患者才能从中得到更大的生存获益。 

参考文献 

1.Paz-Ares LG, Ramalingam SS, et al.First-Line NivolumabPlus Ipilimumab in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: 4-Year Outcomes Fromthe Randomized, Open-Label, Phase 3 CheckMate 227 Part 1 Trial, Journalof Thoracic Oncology (2021),doi: https://doi.org/10.1016/j.jtho.2021.09.010. 

2.Jedd D. Wolchok, VannaChiarion-Sileni,et al. Long-Term Outcomes With Nivolumab Plus Ipilimumab orNivolumab Alone Versus Ipilimumab in Patients With Advanced Melanoma. Accepted on October 28, 2021 and publishedat ascopubs.org/journal/jcoonNovember 24,2021: DOIhttps://doi. org/10.1200/JCO.21.02229. 3.InesPires da Silva, Tasnia Ahmed,et al.Ipilimumab alone or ipilimumab plusanti-PD-1 therapy in patients with metastatic melanoma resistant toanti-PD-(L)1 monotherapy: a multicentre, retrospective, cohort study.Lancet Oncol 2021.Published Online May 11,2021 https://doi.org/10.1016/ S1470-2045(21)00097-8