EGFR-TKI耐药后治疗到底该怎么选？

不可否认，在过去的近20年，分子靶向治疗已经成为了肿瘤治疗的重要模式，其中以针对EGFR敏感突变（主要是EGFR 19号外显子缺失突变与EGFR 21号外显子L858R突变）的分子靶向治疗在晚期非小细胞肺癌中的应用最具代表性。尽管分子靶向治疗的有效率高，毒副反应轻，但都会不可避免的出现耐药。EGFR-TKI耐药后再次进行基因检测，根据基因检测结果制定后续的治疗策略已经成为了临床的共识，但是，临床中耐药后有可作用的靶点患者比例不到40%_[1]，尤其是一线使用第三代EGFR-TKI治疗的晚期非小细胞肺癌患者，换句话来讲，很可能有近60%的患者面临“无靶可用”的状态，这部分患者该如何治疗，自然也成为了临床关注的重点与难点。

由于无论是化疗或者免疫治疗单药对EGFR-TKI耐药晚期非小细胞肺癌患者的疗效都极其有限，双药（化疗+抗肿瘤血管形成治疗）甚至三药联合（化疗+抗肿瘤血管形成治疗+免疫治疗）也很快成为了这部分患者的治疗选项。考虑到三药联合正逐步成为治疗的趋势，在下文中我们将结合临床经验以及最新的循证医学证据对三药联合在克服EGFR-TKI耐药的作用进行分析，希望能够对大家提供一定的帮助。

1.三药联合相比于双药能提高疗效

目前已经有多项关于三药联合用于EGFR-TKI耐药晚期非小细胞肺癌治疗的研究结果发表出来，结果有阴性（Keynote789,Checkmate722）_[2]也有阳性（Orient-31,ATTLAS,IMpower150等）_[3]，但是从大体上来看，阳性结果还是占大多数，这也是当前三药联合用于EGFR-TKI耐药晚期非小细胞肺癌患者治疗出现呼声高涨的主要原因之一。

而对于这些研究出现结果不一致的情况，尽管似乎针对的是同一类人群，区别很可能在于治疗介入的时机以及入组人群的特征不同。此外，从间接疗效比较来看，三药联合的疗效都是最佳，比如有效率能够从双药联合的35%提高到三药联合的60%_[4]。

2.三药联合的毒副反应比较重

不可否认，三药联合确实带来了显著的疗效改善，但是三药联合的毒副反应相比于双药而言还是有一定程度的提高，尤其是增加了抗肿瘤血管形成治疗之后出现了经典的毒副反应比如高血压，蛋白尿，手足综合症等。

与此同时，由于治疗模式增多，毒副反应也会存在叠加的可能，比如三种治疗模式都可能会导致肝功能出现异常，这也给毒副反应的鉴别以及处理带来了新的难度与挑战。这也要求临床医生，在使用三药联合治疗时，一定要注意密切关注治疗期间潜在的毒副反应。

3.三药联合存在的问题

尽管目前的循证医学证据表明三药联合的毒副反应可控同时疗效明显，需要特别指出的是并不是所有的患者都需要使用三药联合，三药联合的突出优势很可能在于解决一部分特殊人群的治疗问题，比如EGFR 21号外显子L858R突变，脑转移，PD-L1阳性（大于等于1%）等_[5]。

另外，任何治疗模式都有短板或者不足，即便是三药联合，治疗人群目前还无法实现全覆盖，比如PD-L1阴性的人群，T790M突变的人群。与此同时，三药联合目前只有PFS的数据，缺乏OS以及QOL的数据，随访时间比较短，三药联合也面临着新药的挑战比如双抗，ADC等。

最后，从实际的临床应用角度，三药联合的方案显然需要进一步优化，尤其是需要在确保疗效的前提下想方设法降低治疗的毒副反应。

结语

综上所述，尽管在EGFR-TKI耐药后晚期非小细胞肺癌新靶点的检出方面一直停滞不前，但是通过现有治疗模式的排兵布阵以及在未来新的治疗模式比如双抗，ADC等的引领下，EGFR-TKI耐药患者的治疗正进入一个新的以多药联合为主的多元化时代，其治疗也正变得越来越精准与个体化。尽管目前不可避免的存在一些问题，但是，随着研究的不断深入以及临床用药经验的累积，这部分患者的疗效改善还是非常有希望步入一个新的治疗台阶，从而为更多更大的患者带来生存获益。

参考文献

1. Lu S, Wu L, Jian H, Chen Y, Wang Q, Fang J, et al. Sintilimab plus bevacizumab biosimilar IBI305 and chemotherapy for patients with EGFR-mutated non-squamous non-small-cell lung cancer who progressed on EGFR tyrosine-kinase inhibitor therapy (ORIENT-31): first interim results from a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial. The Lancet Oncology. 2022;23(9):1167-79.

2. Mok T, Nakagawa K, Park K, Ohe Y, Girard N, Kim HR, et al. Nivolumab Plus Chemotherapy in Epidermal Growth Factor Receptor-Mutated Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer After Disease Progression on Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors: Final Results of CheckMate 722. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2024;42(11):1252-64.

3. Fang W, Zhao Y, Luo Y, Yang R, Huang Y, He Z, et al. Ivonescimab Plus Chemotherapy in Non-Small Cell Lung Cancer With EGFR Variant: A Randomized Clinical Trial. Jama. 2024;332(7):561-70.

4. Zhao Y, He Y, Wang W, Cai Q, Ge F, Chen Z, et al. Efficacy and safety of immune checkpoint inhibitors for individuals with advanced EGFR-mutated non-small-cell lung cancer who progressed on EGFR tyrosine-kinase inhibitors: a systematic review, meta-analysis, and network meta-analysis. The Lancet Oncology. 2024.

5. Park S, Kim TM, Han JY, Lee GW, Shim BY, Lee YG, et al. Phase III, Randomized Study of Atezolizumab Plus Bevacizumab and Chemotherapy in Patients With EGFR- or ALK-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer (ATTLAS, KCSG-LU19-04). Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2024;42(11):1241-51.