阴茎鳞状细胞癌的个体化诊疗：基于HPV和TP53状态的启示

导读随着单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术的进步，我们得以深入解析肿瘤微环境，揭示不同肿瘤亚群的独特生物学特征。本篇文章旨在分享我在临床实践中对PSCC的观察和体会，结合最新的研究成果 ，探讨不同HPV和TP53突变状态下肿瘤细胞的异质性、免疫微环境的差异及其对临床治疗的启示。

阴茎鳞状细胞癌（PSCC）是一种罕见的恶性肿瘤，虽然在西方国家的发病率较低（约0.1-1/10万），但在全球范围内，尤其是在发展中国家，其发病率较高，晚期患者的预后仍然不理想。随着单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术的进步，我们得以深入解析肿瘤微环境，揭示不同肿瘤亚群的独特生物学特征。本篇文章旨在分享我在临床实践中对PSCC的观察和体会，结合最新的研究成果_[1]，探讨不同HPV和TP53突变状态下肿瘤细胞的异质性、免疫微环境的差异及其对临床治疗的启示。

一、PSCC分子分型和预后预测的重要指标

在临床工作中，我们长期以来认识到HPV感染，特别是HPV-16和HPV-18型，是PSCC的主要致病因素之一，约有50%的PSCC病例与HPV感染相关。此外，作为重要的抑癌基因，TP53基因的突变在PSCC的发生发展中也起着关键作用，尤其是在HPV阴性的病例中。

我在诊治PSCC患者的过程中，发现携带TP53突变的患者往往预后较差，更容易出现淋巴结转移和远处转移，对放化疗的敏感性也相对较低。例如，我曾接诊一位老年男性患者，确诊为PSCC，并检测到TP53基因突变。该患者的肿瘤组织分化程度低，细胞形态异型性大，核分裂象增多，术后不久即出现淋巴结转移，预后不佳。

这些临床观察与近期的研究结果一致_[1]。研究证实，无论HPV状态如何，TP53功能缺失突变（TP53LOF）的患者3年癌症特异性死亡率（CSM）显著高于TP53野生型（WT）患者（25%对比13%和10%）（图1）_[1]。因此，评估患者的HPV和TP53突变状态对于预后评估和个体化治疗方案的制定具有重要意义。

图1 [1]

二、PSCC肿瘤细胞的异质性

传统的病理学检查只能在组织水平上观察肿瘤形态，无法深入了解肿瘤内部不同细胞亚群的特征和功能。借助scRNA-seq技术，我们能够在单细胞水平上分析基因表达谱，揭示肿瘤内部的异质性，为理解肿瘤的发生发展机制提供更精确的信息。

我曾遇到一位中年患者，HPV阴性且存在TP53突变，肿瘤分化程度低，术后不到一年即出现肺部转移。在病理诊断中，我注意到TP53突变的PSCC肿瘤组织分化程度往往较低，细胞形态异型性明显，核分裂象增多，提示其恶性程度较高。这些观察与研究发现相符。该研究表明，TP53LOF肿瘤中的肿瘤细胞表现出异常的增殖和分化，未能完全分化为角化细胞，而是进入部分上皮间质转化（pEMT）状态，具备更强的侵袭和增殖能力（图2）_[1]。理解这些细胞异质性有助于我们更好地预测肿瘤行为，选择合适的治疗策略。

图2 _[1]

三、PSCC免疫逃逸的关键

肿瘤微环境，包括肿瘤细胞周围的免疫细胞、基质细胞、血管以及细胞因子网络，在肿瘤的发生发展中发挥着重要作用。肿瘤细胞可以通过多种机制重塑其周围的微环境，逃避免疫系统的攻击，促进肿瘤的生长和转移。

在临床上，我们经常观察到PSCC肿瘤组织中伴有大量的炎症细胞浸润。这些炎症细胞可能通过释放各种细胞因子和趋化因子，促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。近年来，一些靶向炎症反应的治疗手段在PSCC治疗中展现出一定的潜力，间接证实了炎症反应在PSCC发生发展中的重要作用。

此外，PSCC中的髓系细胞具有极高的可塑性，可以通过促进血管生成和免疫逃逸，推动肿瘤的进展。理解这些机制对于开发针对肿瘤微环境的新型治疗策略至关重要。

四、PSCC免疫治疗策略

基于对免疫检查点抑制剂（ICB）疗效预测生物标志物的研究，临床上可以通过检测PSCC患者的HPV感染状态、TP53基因突变情况以及免疫检查点分子（如PD-1、TIGIT、TIM3、CTLA4和LAG3）的表达水平，来筛选可能从ICB治疗中获益的患者_[1]；具体而言，HPV阴性且TP53WT的肿瘤通常表现出高水平的免疫检查点分子表达，可能对PD-1阻断疗法产生积极反应，适合接受ICB治疗；而TP53LOF和HPV阳性、TP53WT患者的免疫检查点分子表达较低，可能需要其他形式的免疫治疗策略。这个筛选策略在临床上具有可行性，所需的检测技术（如HPV检测、TP53基因测序和免疫组织化学染色）已广泛应用于临床，可帮助医生制定个性化的诊疗方案，提高治疗的精准性和有效性，同时避免不必要的治疗成本和副作用。

五、结论

通过单细胞RNA测序技术对PSCC进行的深入分析，揭示了不同HPV和TP53突变状态下肿瘤的异质性，以及在致癌通路、免疫逃逸和预后上的显著差异。这些发现不仅加深了我们对PSCC生物学特征的理解，还为个性化治疗策略的制定提供了重要依据。在临床工作中，结合对HPV和TP53突变状态的评估，以及对免疫微环境的分析，有助于我们更好地预测患者预后，选择合适的治疗方案，如免疫治疗。特别是HPV阴性TP53WT患者，可能是免疫检查点阻断疗法的最佳候选者，而TP53LOF和HPV阳性TP53WT患者则需要更具针对性的个体化治疗方案。总的来说，这些研究进展为未来的临床试验和治疗开发提供了新的方向，有望提高PSCC患者的预后和生存率。

参考文献：

[1] L. Elst, G. Philips, K. Vandermaesen et al., Single-cell Atlas of Penile Cancer Reveals TP53 Mutations as a Driver of an Aggressive Phenotype, Irrespective of Human Papillomavirus Status, and Provides Clues for Treatment Personalization, Eur Urol (2024), https://doi.org/10.1016/j.