EGFR敏感突变伴MET扩增肺癌患者的靶向治疗

导读从整体的治疗上来看，MET的扩增在后续检测中呈持续上升的状态，患者也在后续的奥希替尼联合克唑替尼治疗中获得了不错的疗效，从而也证实了患者耐药的主要原因还是MET继发扩增的出现。在治疗上的研究方面，对于继发性MET扩增，EGFR联合MET抑制剂是主要的研究方向。

病例资料

患者，男，50岁，因“咳嗽1周”于2020-08-17入院。患者1周前在无明显诱因下出现咳嗽，咳白痰，无发热，无胸闷气急，无声音嘶哑。当地医院胸部CT提示存在右上肺肿物。入院后，完善相关检查。2020-08-18胸部增强CT(图1)示：①右上肺占位，考虑周围型肺癌，局部见胸膜牵拉。②纵隔及两肺门多发小淋巴结显示。③两上肺肺气肿。上腹部CT、支气管镜、全身骨显像、颅脑MRL、颈部+锁骨上超声、肺功能等均未见明显异常。初步诊断：右肺上叶占位，周围型，cT2aNOM0,IB期。

图1.2020-08-18胸部CT可见右肺上叶占位

第一次MDT讨论：首次发现右肺上叶占位，如何选择治疗方式？

影像科：右肺上叶后段胸膜下见一约2.3cm×1.9cm的结节影，病灶内可见散在多处空泡影，界尚清，边缘分叶毛刺，局部伴血管集聚征，局部见胸膜牵拉，边界清晰；肺门及纵隔未见明显肿大的淋巴结影；影像诊断上，首先考虑右上肺后段周围型肺癌，伴胸膜的受累可能性大。因为怀疑有胸膜受累，虽然瘤体直径小于3.0m,但T分期仍归入T2，影像分期为T2NOMx。

胸外科：目前诊断考虑为右上肺周围型肺癌，临床分期为cT2NOMO,IB期。根据NCCN指南，对于临床诊断为IB期(T2NOM0)的患者，在心肺功能等身体条件允许的情况下，首选手术治疗。手术方式可选择胸腔镜下右肺上叶切除术+肺门纵隔淋巴结清扫术。

肿瘤内科：从目前的影像分期来看，患者的临床分期是比较早期的，如有条件，可行PET/CT检查来进一步完善分期。对于早期肺癌来说，外科评估手术的治疗价值是最大的。

放疗科：本例患者为中年男性，心肺功能良好，没有手术禁忌证，目前诊断为右肺癌，临床分期为IB期，首选的治疗应当是手术根治，虽然立体定向放疗(SBRT)也能取得类似手术的生存效果，但是除非做临床试验，不推荐对能够手术、不拒绝手术的患者进行SBRT。

治疗情况

患者于2020-08-25行胸腔镜下右肺上叶切除术+肺门纵隔淋巴结清扫术。手术及恢复过程顺利。术后常规病理示：①（右上）肺结节型（瘤体3cm×2.5cm×2cm)浸润性腺癌（以腺泡为主型，部分为实性、乳头及微乳头状生长），侵及脏层胸膜。②（第2组）3只、（第4组）3只、（第7组）5只、（第8组）1只、（第10组）2只、（第11组）2只、（第12组）2只淋巴结慢性炎伴部分淋巴结内炭末沉着，见图2。分子检测发现EGFR Ex21L858R突变。术后诊断：右肺上叶腺癌，周围型，pT2aNOM0,IB期。

 图2.右上肺癌根治术病理：HE染色组织形态示腺癌，免疫组化NapsinA、TTF-1阳性

第二次MDT讨论：患者目前完成根治性手术，下一步如何治疗？

病理科：右上肺癌根治术标本的病理学形态示典型的腺癌形态，以腺泡（中分化）形态为主，伴有部分实性、微乳头等成分，免疫组化TTF-1、NapsinA阳性亦支持该诊断。弹力纤维染色显示局部弹力纤维的完整性受到破坏，考虑为脏层胸膜侵犯。纵隔淋巴结均为阴性。

肿瘤内科：在C八指南中ⅡB及以上分期均需术后辅助治疗，5年0S的绝对获益率约为54%。方案推荐4个周期含铂双药方案，对于非鳞非小细胞肺您，首先推荐培美曲塞联合顺铂：对于鳞癌，首先推荐吉西他滨或多西他赛联合顺铂。如果对顺铂不能耐受，也可以选择卡铂。在IB-ⅡA期，具有高危因素的可考虑辅助治疗。高危因素包括低分化肿瘤、血管侵犯、楔形切除、肿瘤>4cm、脏器胸膜累及和淋巴结状态不明(Nx)。在现在，对于IB期及以上，有EGFR敏感突变的患者还可以选择EGFR-TKI靶向辅助治疗。

治疗情况

患者于2020-09-24、2020-10-16、2020-11-06及2020-11-27行4周期辅助化疗。化疗方案：培美曲塞0.8g静滴d1+顺铂40mg静滴d1-3,Q3W。患者定期随访。

末次治疗结束4个月后，患者来院复查。2021-04-01胸部增强CT示：右肺术后改变，两肺未见明显实质性结节。2021-04-06全身PET/CT示（图3）：右肺上叶切除术后，术区有纤维灶，右肺斜裂增厚；右肺门旁结节样FDG代谢异常增高灶(SUV=5.85),首先考虑复发灶。其余部位未见明显异常。支气管镜、颅脑MR、心超等均未见明显异常。建议患者行TBNA或EBUS检查，患者拒绝。目前诊断：右肺腺癌术后，肺门淋巴结复发，rTON1M0,ⅡA期。

图3.2021-04-06全身PET/CT肺门淋巴结转移

第三次MDT讨论：患者肺癌术后复发，如何选择治疗方式？

胸外科：目前患者的右侧胸腔再次出现了病灶，由于患者拒绝，未取得病理样本，但临床诊断为恶性病灶。该病灶位于右中肺门及右下肺门之间，考虑到右上肺癌根治手术并不会常规对中下肺门间淋巴结进行清扫，故首先考虑肺门淋巴结复发。根据NCCN指南，对于局部复发，若有潜在切除的可能，则首先考虑手术切除。有文献认为，不管是肺癌术后复发还是余肺第2次原发性肺癌，只要有根治性切除的可能，无远处转移的临床证据，心肺功能和全身状况许可，特别是对于临床分期较早的患者，原则上就应积极争取手术治疗。对于复发病灶能否进行手术切除，需要从以下几个方面进行评估：手术实现R0切除的可能性；肺功能是否能够耐受手术；患者是否需要接受后续治疗。对于该患者的病灶位置，若要实现R0切除，很可能需要同时切除右中下肺叶，患者此时的肺功能预计难以耐受。患者已接受了右上肺叶切除，二次手术后相当于接受了右全肺切除，患者一般难以再接受后续治疗。因此，手术切除对该患者而言的意义不大。

肿瘤内科：患者术后出现了区域淋巴结的复发，需要在全身治疗的基础上早期联合局部治疗。

放疗科：该患者在右肺癌根治术后短期内出现了肺门淋巴结肿大，结合其分期偏早，手术中淋巴结清扫充分的特点，虽然术后PET/CT发现肺门淋巴结SUV的数值偏高，但需要考虑PET/CT假阴性的可能性，推荐该患者进行行TBNA或EBUS检查，在有确切的病理证据的情况下进行下一步治疗；假如明确了病理，也明确了该病患目前处于区域复发状态，不能进行手术治疗的话，放疗可以成为局部治疗的第一选择，照射靶区的勾画可以参考右肺癌术后辅助治疗的靶区，将右侧肺门、支气管残端以及右侧纵隔包含在内，尤其是肿大淋巴结所在的区域，按照根治性放疗剂量给予放疗剂量，DT60-66Gy。该患者的一般情况尚可，建议行同步化疗，化疗方案可选紫杉醇联合铂类或者依托泊苷联合铂类。治疗情况患者于2021-04-19开始行放疗：GTV包含右肺门旁软组织影，GTV均匀外放0.5cm而形成PGTV,95%PGTV体积剂量61.6Gy/23F/5-6W,CTV为右侧肺门淋巴引流区、纵隔2R区、4R区，CTV均匀外放0.5cm而形成PTV,95% PTV剂量50.4Gy/23F/5-6W。放疗期间于2021-04-20、2021-04-27、2021-05-04、2021-05-11、2021-05-18行5周期化疗：紫杉醇90mg静滴QW+顺铂40mg静滴QW。患者放疗后出现肺炎，予保守治疗后好转。2021-06-06复查胸部CT示（图4）：右肺上叶切除术后，术区有纤维灶，右肺斜裂增厚，与前大致相仿。疗效评价为SD。

图4.2021-06-06复查胸部CT可见肺炎

末次治疗结束15个月后，患者来院复查。2022-08-29胸部增强CT示（图5）：右下肺斜裂胸膜旁结节，考虑转移瘤。右侧胸膜结节伴少量的胸腔积液，考虑转移瘤。右侧胸膜局部略厚。查颅脑MRL、全身骨显像、肿瘤标志物等未见明显异常。2022-08-30行CT引导下右肺肿块穿刺。穿刺病理示：（右肺肿块）纤维组织内见腺癌。CK(+),TTF-1(+),CK7(+),P40(-),CgA(-),Syn(-),CD56(-),Ki-67(+,30%)。分子检测发现EGFR Ex221L858R突变。目前诊断：右肺腺癌术后右肺、胸膜转移、rTONIM1a,VA期，EGFR Ex21L858R突变。

图5.2022-08-29胸部CT可见胸膜转移

第四次MDT讨论：患者肺癌出现远处转移该如何治疗？

胸外科：目前右侧胸膜腔复发，临床分期为ⅣA期，手术无法实现根治性切除，不建议进行手术治疗。

肿瘤内科：患者放化疗结束后再次出现了胸膜、肺内转移，目前是晚期，基因检测提示为EGFR Ex2IL858R突变。对于EGFR敏感突变来说，一、二、三代EGFR-TKI都是一线推荐的靶向药物。目前，因为FLAURA研究把EGFR-TKI治疗的PFS从一代、二代的8-14.7个月，提高到了18.9个月，从而被美国国家癌症综合网络、ESM0等权威指南作为最高级的推荐。近年来，随着研究的深入，EGFR Ex19缺失突变和Ex21L858R突变存在明显的蛋白组学、基因组学差异，患者也表现出不同的生物学特点和临床特征，因此常被视为两种不同的疾病。临床需要针对EGFR突变的不同亚型来选择合理的治疗方案。与常规化疗相比，一代EGFR-TKI可以延长L858R突变患者的PFS,但不能改善OS。而在二代/三代TKI与一代TKI头对头的研究中，阿法替尼不能延长患者的PFS和OS,达可替尼和奥希替尼均延长了PFS,但奥希替尼的副作用更小，患者长期应用的依从性更好。对现有的临床研究数据开展的Meta分析显示，L858R突变患者可能从TKI联合治疗中获益更多。在2020年第17届中国肺癌高峰论坛专家共识中指出：需要细分EGFR敏感突变的两个亚型(Ex19缺失和Ex21L858R)和是否伴有脑转移，分别给予不同的治疗：对于Ex19缺失，优先推荐奥希替尼或阿法替尼：对于Ex21L858R突变，优先推荐达可替尼、厄洛替尼+贝伐珠单抗或埃克替尼；对于脑转移患者，优先推荐奥希替尼、埃克替尼。

放疗科：该患者此时出现了肺内和胸膜的广泛转移，基因检测提示EGFR Ex.21L858R突变阳性，后续治疗以EGFR-TKI治疗为主，若使用TKI期间某几个病灶不再继续缩小甚至有增大趋势时，可以进行局部放疗。

治疗情况

患者于2022-09-04开始埃克替尼125mg tid治疗。2022-09-30复查CT提示（图6）右肺胸膜旁转移瘤较前明显缩小。疗效评价：PR。建议患者行局部放疗，但患者拒绝。

图6.2022-09-30复查CT可见肿块缩小。

患者服用埃克替尼治疗5个月后患者出现右侧胸痛，影响睡眠，NRS评分为4分。2023-02-12复查CT(图7)，右肺癌治疗后复查，对照前片：①右肺胸膜旁转移瘤较前增大。②右侧胸膜增厚，较前明显；右侧胸腔积液，较前增多。查颅脑MRI、全身骨显像、肿瘤标志物等未见明显异常。2023-02-27右侧肿块穿刺病理示：（右肺）符合低分化癌，倾向腺癌。CK(+),TTF-1(+),CK7(+),P40(-),CgA(-),Sym(-),CD56(-）,Ki-67(+,60%)。将靶向治疗前2022-08-30穿刺组织标本和靶向耐药后2023-02-27血液标本、穿刺组织标本送NGS检测示：2022-08-30组织标本检测到ECFRp.L858R(c.T2573G)突变，丰度47.4%，EGFR基因扩增2.0倍；2023-02-27血液标本中检测到EGFR p.L858R(e.T2573G)突变，丰度0.6%；2023-02-27组织标本中检测到ECFR p.L858R(c.T2573G)突变，丰度15.9%，MET基因扩增2.4倍。目前诊断：右肺腺癌术后，右肺、胸膜转移，靶向治疗后，rTON1M1a,VA期，EGFR L858R突变。

图7.2023-02-12复查CT

第五次MDT讨论：患者经靶向治疗后进展，如何进行下一步治疗？

影像科：右肺胸膜旁转移瘤，较前增大。右侧胸膜增厚，较前明显；右侧胸腔积液，较前增多。这些均提示疾病进展，疗效评价为PD。

病理科：根据右肺穿刺组织，结合形态及免疫组化，考虑为肺腺癌转移，突变类型与原发病灶相同。

肿瘤内科：对凯美纳耐药后再次活检基因检测提示MET基因扩增2.4倍，在靶向治疗前的NGS检测中则未发现MET扩增，考虑其为获得性耐药因素之一。目前研究表示，MET扩增约占到了第一代EGFR-TKI的获得性耐药的5%-22%。通常可以通过FISH或qPCR法检测评估，NGS技术也可以进行分析。如果标本充足的话，可以通过FISH法来再次验证，但目前的研究也未对基因拷贝数的MET阳性的定义达成共识。基于当时的研究数据，该患者对埃克替尼耐药后首先考虑化疗或者联合抗血管生成药物治疗。如果通过FSH法来进一步验证MET扩增的情况，FISH阳性的话可以考虑在埃克替尼治疗基础上再联合MET抑制剂（如临床可及的药物：克唑替尼），但首先还是建议参加适合的临床研究。

治疗情况

患者停用埃克替尼，于2023-02-28、2023-03-21、2023-04-11、2023-05-03接受4周期DP方案姑息化疗：贝伐珠单抗500mg静滴d1+多西他赛105mg静滴dl+顺铂50mgd1，40mgd2-3,Q3W。2023-06-02复查胸部CT示：右肺及右侧胸膜多发转移瘤，与前大致相仿。疗效评价：SD。

化疗后使用贝伐珠单抗维持治疗2周期后，患者出现头晕、乏力症状。2023-07-05颅脑MRI示：脑内多发转移瘤。2023-07-07胸部增强CT示（图7），右肺癌治疗后复查，对照前片：右肺及右侧胸膜多发转移瘤，较前增大。疗效评价：PD。2023-07-10右肺肿块穿刺病理示：（右肺胸膜下结节）腺癌。胸腔积液穿刺后找到腺癌细胞。将2023-07-10穿刺组织标本和胸腔积液标本送NGS检测示：组织标本中检测到EGFRp.L858R(c.T2573G)突变，丰度20.3%，MET基因扩增3.3倍；组织标本中检测到EGFR p.L858R(c.T2573G)突变，丰度7.9%，以及EGFR P.T790M(c.C2396T）突变，丰度0.3%。目前诊断：右肺腺癌术后，右肺、胸膜转移，脑转移，rTON1M1c,IVB期。

图8.2023-07-07胸部CT可见肿瘤明显增大

第六次MDT讨论：患者经过化疗联合抗血管生成治疗后进展，后线如何治疗？

病理科：根据右肺胸膜下结节穿刺标本组织结合形态及免疫组化，考虑为肺腺癌转移，突变类型与原发病灶相同。

肿瘤内科：这例患者在化疗联合贝伐珠单抗治疗后出现了脑转移，肺部及胸膜病灶也有进展了。在胸腔积液和胸膜结节的NGS检测中均发现EGFR T79OM突变，并再次提示了MET的扩增，倍数较上次增高。在治疗上首先考虑奥希替尼靶向治疗，考虑MET扩增的情况，有条件可联合MET抑制剂治疗。目前已有的临床研究方案可以选择奥希替尼联合克唑替尼、Tepotinib联合吉非替尼、Capmatinib联合吉非替尼、Savolitinib联合奥希替尼等。

放疗科：该患者使用一代EGFR-TKI埃克替尼期间出现了脑内多发转移，考虑到一代TKI血脑屏障通过率低，建议其在继续使用凯美纳的情况下进行脑放疗以提高脑内病灶的控制率，虽然是多发病灶，但是病灶数仍少于5个，为了保护正常的脑组织，建议行立体定向放疗。

治疗情况

患者于2023-07-4起予以口服奥希替尼80mgQD治疗。于2023-07-18、2023-07-25、2023-08-01行脑部转移瘤立体定向伽马刀治疗。

患者于2023-10-20行胸部CT提示：右肺病灶均较前增大，图8。2023-10-21颈部+锁骨上超声提示：右侧锁骨上淋巴结肿大。2023-10-21颅脑MRI提示：脑部转移瘤治疗后改变。疗效评价：PD。2023-10-23穿刺病理示：（右锁骨上淋巴结）淋巴组织内见腺癌。CK(+),TTF-1(+),CK7(+),P40(-),CgA(-),Syn(-),CD56(-), CK20(-),CDX-2(-),Villin(-),TG(-）,PSA(-),Ki-67(+,40%)。将2023-10-23穿刺组织标本送NGS检测示：组织标本中检测到EGFR p.L858R(c.T2573G)突变，丰度23.1%，MET基因扩增12.5倍。目前诊断：右肺腺癌术后，右肺、胸膜转移，脑转移，右锁骨上淋巴结转移，rTON3M1c,IVB期。

图9.2023-10-20胸部CT,右肺病灶均较前继续增大

第七次MDT讨论：患者服用三代TKI药物后继续进展，下一步如何治疗？

病理科：根据右锁骨上淋巴结穿刺标本，结合形态、病史及免疫组化，符合肺腺癌转移，并且NGS检测显示有与原发病灶相同的驱动基因突变。

肿瘤内科：经过奥希替尼联合脑部局部治疗后，疾病控制时间短，再次组织耐药基因检测仍提示MET扩增，且扩增倍数持续升高。经过三次耐药NGS基因检测，均提示MET扩增，考虑其为继发耐药原因之一。在2019年AACR上，TATTON研究是一项开放标签、多中心Ib期临床研究(NCT02143466)。扩展队列的初步研究显示，沃利替尼联合奥希替尼在MET书扩增的EGFR突变NSCLC患者中显示出可接受的安全性和较好的抗肿瘤活性。在2018年，从多次NGS检测结果来看，首先推荐奥希替尼联合克唑替尼靶向治疗，或者化疗。在这两种靶向药物联合使用中要关注心脏方面的不良反应，奥希替尼和克唑替尼都有一定的心脏毒性，奥希替尼有心力衰竭(3.76%)、射血分数减少（2.87%)和QT间期延长(6.27%)的发生风险，克唑替尼会导致窦性心动过缓(10%)和QT间期延长（约5%）。

治疗情况

患者于2023-10-27开始奥希替尼联合克唑替尼靶向治疗。2023-11-21胸部CT，见图9,右肺癌治疗后复查，对照2023-10-20CT:右肺及右侧胸膜多发转移瘤，部分较前缩小。脑MRI提示脑部病灶较前相仿。疗效评价：PR。奥希替尼联合克座替尼用药6个月后，患者的体力情况下降，PS为2-3分。2024-03-25胸部CT示：右肺及右侧胸膜多发转移瘤，较前增大增多，左肺新见多发小结节灶，考虑转移。疗效评价为PD。患者决定回当地医院进行后续治疗。根据随访结果，患者未再接受其余治疗，2024年5月因疾病进展去世。

图10.2023-11-21胸部CT可见肿瘤缩小

总结

该病例EGFR靶向耐药后继发MET扩增，患者在治疗期间多次接受了NGS耐药基因检测，也为耐药基因的研究和临床药物的选择提供了很多参考。从整体的治疗上来看，MET的扩增在后续检测中呈持续上升的状态，患者也在后续的奥希替尼联合克唑替尼治疗中获得了不错的疗效，从而也证实了患者耐药的主要原因还是MET继发扩增的出现。在治疗上的研究方面，对于继发性MET扩增，EGFR联合MET抑制剂是主要的研究方向。