药物不良反应的原因

导读一、药物方面的原因 1.剂量问题 一次给药时药物作用的量效关系比较容易掌握。在连续给药时还须考虑两次给药之间的间隔时间。通常按照在一定时间内给药总剂量不变的原则，两次给药间隔时间长则每次的用药量就较大，而血药浓度的波动也较大。这时就必须注意峰

    一、药物方面的原因

    1.剂量问题  一次给药时药物作用的量效关系比较容易掌握。在连续给药时还须考虑两次给药之间的间隔时间。通常按照在一定时间内给药总剂量不变的原则，两次给药间隔时间长则每次的用药量就较大，而血药浓度的波动也较大。这时就必须注意峰浓度是否可能超过最低中毒浓度，谷浓度是否可能低于最低治疗浓度等问题。为了减小血药浓度的波动，可以缩短给药间隔时间。这时必须适当减少每次用药量，以免蓄积中毒。静脉点滴给药时血药浓度的波动最小，但滴入药液的浓度和滴人速度必须经计算后予以控制。在安全性较大的药物，在首剂时可给以适当的“突击剂量”，以便缩短到达血药稳态浓度的时间。

    2.药物剂型问题   同一药物的不同剂型吸收速率和分布的范围可以不同，从而影响药物起效时间、作用强度和维持时间等。皮下或肌内注射吸收较口服为快，水溶液的吸收又比油溶液或混悬液为快；口服给药时溶液剂型吸收最快，散剂次之，片剂和胶囊等须先崩解，故吸收较慢。一般说来，吸收快的剂型药物血浓度的峰值较高，单位时间内排出也较多，故维持时间较短。吸收太慢则血药峰浓度可能太低而影响疗效。

    为了达到不同目的，设计了多种特殊的药物剂型。例如，糖衣片（胶囊）可避免苦味。肠溶片或胶囊可减少药物对胃的**。缓释制剂可使药物缓慢释出，而控释制剂能使药物以近似恒速释放，不仅延长药效，且能减少血药浓度的波动。有时还可能有其它优点。例如，微孔膜包衣控释片是以胃肠道不能溶蚀的多聚物和少量水溶性“微孔物质”（如十二烷基硫酸镁、蔗糖等）混同制成包衣、包裹水溶性药物片心而成。此类片剂在肠内因“微孔物质”被溶解而形成微孔，药物小分子可从微孔扩散而出，不仅可以延缓释出速度，延长作用时间，还能减少药物制剂中可能存在的大分子杂质的释出。如在药物上接上一个特殊的“定向载体”，引导药物向其一定的靶组织定向分布，不仅可以增加靶组织内的药物浓度，提高疗效，而且因减少靶组织以外的药物分布而可以减少不良反应。例如，将某种单克隆抗体连接到抗肿瘤药物上，把药物导向肿瘤部位分布，是提高抗肿瘤药物疗效的途径之一。将药物包裹在双分子脂质膜中制成的脂质体制剂，与细胞膜的亲和力高，也能起类似作用。近年开发了一些经皮肤全身给药的剂型，例如，将硝酸甘油制成贴膜剂，贴在前胸，药物透皮缓慢吸收。这类制剂有作用持久和药物不首先经肝而无首过效应的特点。还有所谓“贮库剂型”，指将药物小片植入皮下，药物缓慢释放，发挥持久作用，如长效避孕药。必须指出，多数缓释剂型的剂量往往高于普通剂型的一次用量，由于个体差异，有的病人也可能在应用缓释剂型后产生较预想为高的血药浓度，甚至发生不良反应。

    3.制药工艺问题   提取和纯化等制药工艺的精粗，影响药物杂质的含量。杂质或不纯物如不能除净，可能会影响药物本身的作用，大分子杂质还可能导致过敏反应等。因此，制药纯度是应该重视的一个问题。制药工艺的差异，包括所用赋形剂的不同，可能导致药物颗粒大小不同而影响药物吸收。因此，同一种药物的制药工艺不同的两种片剂，虽然其纯度、崩解度等项指标都符合规定，在服用后血药浓度却也可能有相当大的差异，甚至相差数倍，疗效当然也大不相同。故制剂工艺应有严格的控制。作为临床医师则应在用药过程中密切观察病人对同一药物的不同制剂的反应有无差异。如有差异则应追查其原因。

    4.复方制剂（成药）问题  复方制剂实即联合用药的一种方便病人服用的制剂，应该考虑药物的相互作用。必须指出，复方制剂的成分及各自的剂量均已固定，因此未见得能适应每个病人的需要，不太符合“药物治疗必须个体化”的精神。医师在使用这类制剂时要根据病人情况，有选择地重点观察病人的某些方面的反应！以便据以调整用药。

    5.其它问题   药品的包装（包装材料、药品的说明书、标签等）、药品的运输及仓储条件（温度、湿度、光线、空气等）、药品广告及“新药”营销等。

    二、机体方面的因素

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    二、机体方面的因素

     1.年龄 不同年龄的病人对药物的作用的反应可能有较大的差异。因为在机体生长发育以及衰老等过程的不同阶段，各项生理功能和对药物的处置能力都可能有所不同，从而影响药物的作用。老年人及儿童期尤其值得注意。

    （1）老年人：老年人的主要器官功能有所减退。例如，肝代谢某些药物的能力可能降低，肾小球滤过率和肾小管分泌功能均有所下降，故应用相同剂量的药物时老人的血药浓度要比青年人高，半衰期则延长，有的药物可相差数倍。例如，肌注青霉素G20万u，1.5h后老人（70～81岁）的血药浓度为青年人（15～30岁）的3倍；3h后老人为青年的13倍。另一方面，各器官生理功能的老年性变化常使靶组织（器官或细胞）对药物作用的敏感性发生改变，整体的代偿调节功能也降低，因而常表现为对药物的耐受能力减小。例如，老人对多种中枢神经抑制药的反应增强，有时老人对某些药物还会表现特异的反应，例如，用阿托品易出现兴奋，甚至产生精神失常；用苯**也能出现兴奋、烦躁，应用**可能出现敌对情绪等。总之，给老年人用药一般规定只用成人剂量的3/4，如用成人剂量则可能常常发生药物过量。但也有相反情况，老年人对某些药物的反应较成人为弱。例如，老年人β肾上腺素受体的密度和对配体的亲和力有所降低，故对β受体激动药的作用反应较青年、成年人为弱。因此，应该根据不同药物及病人的情况具体分析，慎重选择药物和决定其剂量。

    （2）儿童：儿童，特别是幼儿，身高体重均较成人为小，不能按成人剂量用药，这是不言而喻的。但儿童不是小型成人，在解剖、生理、病理等方面都与成人有所不同，而且正处于生长发育阶段，多种功能参数存在着年龄依赖性的发展变化，因此，儿童用药不能将成人剂量简单地按体重比例递减。例如，小儿胃肠道吸收功能的特点，使多种药物口服吸收明显比成人为少；小儿肌群小，皮下脂肪少，肌内注射时易引起周围血管收缩而影响吸收；相反，小儿，特别是新生儿，皮肤角化层薄，药物易穿透吸收，局部用药也易致中毒，如用“樟脑丸”（萘）保藏的衣服也可致新生儿溶血性贫血，阿托品滴眼也可引起全身反应。又如，小儿血浆蛋白结合药物的能力较低，血中游离药物较成人为多，故在血药浓度相同时药物对小儿的作用较成人为强。加上年龄越小时血脑屏障功能越不完善，药物越容易进入中枢神经系统，例如**、可待因等，儿童特别敏感而易引起中毒。儿童肝肾功能尚未完全发育成熟，某些药物代谢酶活性不足，肾血流量，肾小球滤过率和肾小管分泌功能较小，因而代谢和清除药物较慢，更易引起药物作用过强或中毒反应。例如，新生儿用氯霉素后因不能形成葡萄糖醛酸酯排泄而可致“灰婴综合征”，氨基糖苷类抗生素也易发生中毒。小儿体液占体重的比例较成人为大，对影响水盐代谢和酸碱平衡的药物比成人更为敏感。另一方面，儿童对有一些药物，如强心苷，却又较成人更能耐受。更有一些药物儿童反应可能与成人完全不同，例如，加巴喷丁（gabapentin或叫Neurontin）是一种抗癫痫的有效新药，对成人是效果肯定的，但对儿童却有毒，12岁以下儿童应予禁用。总之，儿童对药物的反应和成人既有量上的不同，也可能发生质上的区别，在新药选用时更应特别慎重。因此，儿童用药是一个复杂的问题，特别是药物剂量历来是儿科医生关注的重点。目前临床采用的几种计算儿童用药剂量的办法各有优缺点，应根据儿童年龄和发育情况及所用药物的特点，采用合适的计算方法，并考虑可能影响药物作用的因素，初步拟定用药量予以试用，随时观察药物反应来调整剂量。但必须强调，药物有效剂量常受各种因素影响，按照任何一种方法或公式计算所得的用药量只能作为参考，医生必须根据患儿情况和临床经验来斟酌调整。

    2.性别 女性一般体重较男性为轻，肌肉较男性为少，用药量相同时作用可能有强弱之别。女性体内脂肪所占比例较男性为大，脂溶性药物的分布也会有所不同。影响性器官的药物如脑垂体后叶制剂催产素等在女性可收缩子宫；峻泻药和其它对肠道有**性的药物可能引起骨盆充血和增强子官收缩，可导致月经增多，孕妇可能导致流产；性激素类药物对两性的作用也当然有区别。除此之外，两性对多数药物作用的药效学方面敏感性并无重要的差别。但是，女性有妊娠、分娩、哺乳等特殊问题，有一些特殊的用药注意事项，参见相关文献。另外有一个问题值得强调。许多育龄女性经常应用口服避孕药。因此，必须考虑这些口服避孕药与拟用药物是否发生相互作用。已证明，某些口服避孕药有药酶抑制作用或诱导作用，可以影响诸如安定、强的松龙、茶碱、丙眯嗪等的代谢清除过程。同时，有药酶抑制作用或药酶诱导作用的药物也能影响避孕药的代谢消除过程，从而影响口服避孕药的效果或引起不良反应。这是给女性病人用药时应该考虑的又一个重要问题。

    3.营养状态 营养不良者体重轻，脂肪组织少，血浆蛋白含量低，会影响药物的分布和与血浆蛋白的结合量，可使药物血浓度及血中游离药物浓度较高。严重营养不良者药酶含量较少！肝代谢药物的功能欠佳，药物灭活慢，因而药物可能显示更强的作用。另一方面，严重营养不良者全身状况不佳，应激功能、免疫功能、代偿调节功能均可降低，又可能影响药物疗效的发挥，而不良反应则较多。因此，对营养不良的病人用药时，除应考虑剂量适当外，还应注意补充营养，改善全身状况，以求提高疗效。

    4.精神因素 精神因素对药物作用确实可有明显影响，例如，安慰剂（placebo）有时也能产生疗效，其机制未阐明。病人对医护人员的信任和本人的乐观情绪可对疗效产生良好的正面影响。假如医患关系和本人情绪的情况与此相反，则可能降低疗效，甚至带来不良后果，成为医源性疾病的原因之一。医护人员应该重视这一因素的影响，恰当地发挥其积极作用。但另一方面，在评价药物的疗效时，又应尽量排除精神因素的干扰。例如，必须设置对照组和采用单盲法或双盲法等，以便得出确切的结论。

    5.疾病因素 在不同疾病情况下药物作用可以有量上，甚至质上的不同。

    （1）疾病对药物体内过程的影响：震颤麻痹、胃溃疡病、偏头痛、抑郁症、创伤或手术后胃排空时间往往延长，因而延缓口服药的吸收，而甲状腺功能亢进，焦虑不安及疱疹性皮炎时则胃排空时间缩短，但同时伴有肠蠕动加速，这就可从两个方面影响药物的吸收。能影响肠粘膜的功能的某些疾病也能影响药物的吸收。心功能不全或休克等疾病时血循环不畅，口服与肌内或皮下注射的药物的吸收会减慢！从而减低药物疗效；在经过治疗后一旦纠正了血循环障碍，则储积在给药部位的药物又会大量吸收，有时可能发生中毒症状。

    各种原因引起的低白蛋白血症时血中游离药物增多，能影响药物作用的强度，也影响药物的分布和消除；慢性肾功能衰竭时能产生“结合抑制因子”，也能减少药物与血浆蛋白的结合，产生类似影响。在此类情况均应适当减少药物用量。血浆或体液pH的改变可能影响药物的解离程度，从而影响药物的分布。中枢神经系统有炎症时常能减弱血脑屏障功能，这对促进抗感染药物进入中枢可能有利，但也可能增强某些药物的中枢毒性。

    肝实质细胞受损的疾病可致某些肝药酶减少，主要由肝灭活的药物作用会加强；肝病时常有血浆蛋白减少，更加重了这一影响。因此，在慢性肝病及肝硬化患者应用主要由肝灭活的药物时必须减量慎用，甚至禁用。肺部急性疾患所致之低氧血症能减弱肝药酶的氧化代谢功能。休克和心衰时肝血流量减少或减慢，也能减弱肝对药物的灭活。对于这类病人应用肝灭活的药物时也须酌减用量。一些慢性病如哮喘等所致的慢性低氧血症可以代偿性地增强肝药酶活性，所产生的影响与上述相反。肝药酶活性对药物作用的影响还有另一方面：有些药物必须先经肝药酶催化的反应转变为活性型式才能发挥作用。例如，可的松和**均须先经肝代谢将3位酮基转化为羟基，即转化为氢化可的松和氢化**，才能发挥作用，在肝药酶功能不佳时，可的松和**的作用也会减弱。一般认为，在有上述疾病时应选用3位为羟基的糖皮质激素类制剂。

    能使肾血流减少或损伤肾小球功能的疾病可使药物的滤过减少，也能影响肾小管的重吸收和主动排泌功能。肾功能不全时往往蓄积有内源性的有机酸类物质，也能干扰弱酸类药物的肾小管排泌。此时主要经肾消除的药物，如氨基苷类，头孢唑啉等的半衰期延长，在应用时必须减量，肾疾病病情严重者应禁用此类药物。酸碱平衡失调时导致原尿pH改变，会影响某些药物的肾小管重吸收，从而使这些药物的排出增多或减少。严重的肾疾患如肾病综合征时肾小球膜受损，结合型的药物也能通过。低蛋白血症时游离药物比例增多，也能使药物滤过排泄增多。这些影响在用药时也须考虑。

    有些药物经胆道排泄。肝功能不良，心衰或休克时肝血流减少，肺疾患所致之肝缺氧等都会减少药物的胆汁排泄。药物的肝肾排泄有相互代偿的现象。例如，肾功能不良病人应用头孢乙腈（cefacetrile）时胆汁排泄量较肾功能正常者多；**（furosemidc）本来主要由肾排泄，而肾功能不良时则胆汁排泄也增多。因此，当病人肝肾功能均不正常时尤应适当减少有关药物的剂量。

    （2）疾病对机体对药物反应性的影响：某些病可以影响某些受体的数目（密度）和亲和力的改变，从而影响药物的作用。例如，哮喘病人支气管平滑肌上的β受体数目减少，而且与腺苷酸环化酶的偶联有缺陷，而α受体的功能相对明显，因而导致支气管收缩。应用β受体激动药往往效果不佳，加用α受体拮抗药则可有良效。糖皮质激素则能恢复β受体-腺苷酸环化酶cAMP－cAMP依赖性蛋白激酶系统功能。近年发现，大剂量β受体激动药不仅本身疗效不佳，而且能拮抗内源性糖皮质激素的上述调节功能，对哮喘病人严重不利，因而主张将糖皮质激素列为治疗哮喘的一线药物，而尽量不用大剂量β受体激动药。此外，高血压病和肝硬化病人β受体也有下调现象。败血症休克时糖皮质激素受体也较正常为少，因此，必须应用大剂量糖皮质激素才易见效。

    疾病时机体整体调节功能状态与正常人有一定差异，也能影响药物的作用。例如，解热药能使发热患者体温下降，而对正常体温影响甚小。强心苷对正常心脏和慢性心功能不全的心脏都有加强心收缩力的作用，但此药对两种情况的最终药效却不一样：对正常人心脏，心输出量并不增加，而心肌耗氧量因心缩加强而增多；而对功能不全的心脏则在增加心收缩力的同时能增加回心血量，因而显著增加心输出量。因功能不全面扩大的心脏心室的肌张力增高，耗氧量较正常时大大提高，强心苷改善心功能后心脏回缩，室壁肌张力减少，可使心肌耗氧量显著降低，其幅度往往超过因心缩加强而增加的耗氧量。总的结果是增强心缩力而不增加甚至能减低心肌耗氧量。

    疾病所致机体的某些病变有时可以成为增强药物不良反应的因素。例如，结核病患者使用糖皮质激素时，有结核感染扩散的危险；有溃疡病时应用**性药物（口服），或应用拮抗儿茶酚胺类药或扩张血管药，则能加重溃疡病变。

    6.遗传因素、种族差异与种属差异    药物在体内发挥作用时，与药效和药物代谢动力学有关的许多大分子物质，包括药物作用的受体，药物体内转运过程中涉及的多种蛋白质，以及药物代谢酶等，都与遗传密切相关。众所周知，药物作用有个体差异。更应注意药物作用的种族差异和种属差异：动物实验的结果不能简单地推论到人体；西方人身上总结的资料特别是药物剂量等，也不能简单地搬用。

    三、环境条件方面的原因

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    三、环境条件方面的原因

    1.给药途径 不同途径给药时药物吸收的程度不同，吸收的速度也不同，体内过程也可能不同，从而能影响药物作用的质和量。例如，硫酸镁口服时吸收甚少，只起致泻作用；注射给药则可起抗惊厥作用。口服时药物吸收后首先通过肝，相当一部分药物被代谢而灭活，叫做首过效应；舌下给药则药物吸收后不经肝而直接进入血循环，不经过首过效应；药物吸收速率能影响血药浓度的高低和其升高的快慢，后者又间接影响药物的分布和消除，因此，吸收速率可以影响药物作用的强度和维持时间。

    2.时间药理学因素 许多生物学现象都有时间节律性。时间生物学（chronobiology）已知，从单细胞生物直到人类的生理功能活动、生长繁殖等的时间节律，或者叫生物周期，有昼夜节律，周节律，月节律，年节律等。受此类生物节律的影响，药物作用也存在节律问题，时间（时辰）药理学（chronopharmaco1ogy）就是研究药物作用的时间节律问题的一门药理学分支。目前研究得最多的是昼夜节律。

    时间（辰）药动学（chronopharmacokinctics）的研究表明，机体在不同时辰处置药物的能力可有不同。例如，患者口服吲哚美辛（消炎痛），如在上午7时服药则血药浓度之峰值较高，约比一昼夜各时间点服药时浓度之峰平均值高20%，到达峰值也快；而如在下午19时服药，则峰浓度比24时平均值低约20%。二价铁制剂则正相反，19时服药时吸收率较上午7时服药之吸收率高约一倍。

    机体对药物作用的敏感性也有时辰节律，例如，皮肤对组胺和过敏原（如灰尘）的敏感性在19时至23时之间为高峰。呼吸道对乙酰胆碱和组胺反应之峰值在0时至2时之间。根据男青年实验资料，去甲肾上腺素之升压反应曲线在3时为谷，6-9时为峰。12时又为谷，21时又有一个峰，以后又渐下降。因此，降血压药的用量早晨应较中午为多。但另一方面，清晨时因血容量最低，因而血压也较低，故半衰期长的降血压药如胍乙啶在清晨时可能作用更强，甚至可引起**性低血压。激素类药物的作用与内源性激素的生理节律关系更密切。例如，内源性ACTH和糖皮质激素的分泌有昼夜节律，血浓度在午夜后最低，以后逐渐升高，到上午6-8时达到最高，以后又渐降，直至年夜后又达最低点。另一方面，下丘脑和腺垂体对血中靶腺激素的负反馈抑制作用的敏感性也有节律性变化：生理条件下ACTH与皮质醇血浓度高时下丘脑和腺垂体对负反馈抑制的敏感性低，而此两者生理血浓度低时则对负反馈抑制的敏感性高。因此，在用糖皮质激素作替代疗法时早晨多应用全日剂量的2/3，下午用全目剂量的1/3。而在必须长程使用糖皮质激素治疗时，则采用早晨一次给药，或隔日早晨给药一次的疗法（隔日疗法），可以减轻对下丘脑－腺垂体一肾上腺皮质激素系统的负反馈抑制所引起的不良反应后果。用实验动物作药物毒性试验时，动物的生物节律也可影响实验结果。例如，用大鼠作苯**的毒性试验，在14时给动物190mg/kg，则动物全部死亡，而在23时至1时之间给同样剂量，则动物全部存活。与此相反，烟碱对大鼠的毒性则以14时给药为最小。有的药物的毒性还有年节律现象，例如，***（E600）的毒性在6月份最大，9月份最小。时间（辰）节律对药物毒性的影响目前尚未发现有统一的规律性。但根据现有时间药理学资料，可以认为，如能依据药物作用的时辰节律来制订用药方案，则既可提高疗效，减少毒副作用，还可能节约药物。应该加强这方面的研究。

    3.连续用药 有些药物在连续用药后能使机体产生耐受性（tolerance）。这种后天性耐受性产生的机制有多种：或者是由于诱导药酶而加速了药物的灭活和消除；或者是由于受体的向下调节而减低了药物反应；或者由于机体调节机制发生了适应性变化。多数药物连续用药时是逐渐产生耐受性的，但也有少数药物在连续用药时很快产生耐受，叫做快速耐受性。化学结构类似的几种药物之间，或作用机制相同的几种药物之间，有时有交叉耐受现象。少数结构完全不同的药物之间，如乙醇和**，也能产生交叉耐受。临床用药时要尽量防止耐受性的产生。

    病原菌对抗菌药物也能产生耐受，此时抗菌药物的疗效降低甚至消失，通常称为抗药性（resistance）。抗药性之产生可能是病原菌接触药物后未被杀灭，反而导致基因突变，或者在胞质体内产生抗药因子（R因子），由此成为抗药菌株，且能传给子代。抗药菌株感染是临床的一个棘手的问题。抗药菌株之所以能拮抗或耐受抗菌药的作用，其生化机制有下列几种可能：①细菌产生了能降解或灭活药物的酶；②改变了对药物的通透性，因而药物不易进入菌体；③菌体结构或其代谢途径发生了改变，从而避开或绕过了药物作用的环节，使药物不能发挥作用。因此，应用抗菌药时必须选择抗菌谱合适的药物，且必须使用足量，用够必要的疗程，以求彻底消灭病原菌。切忌随便应用，随便停药，以免产生抗药菌株，贻害社会。寄生虫也能产生抗药性，应用抗寄生虫病药时也拉注意。

    有些药物，主要是作用于中枢神经系统的药物，连续应用后可使人体产生药物依赖性（drug dependence）。典型的例子是**类药，**，**等，以及某些**。药物依赖性又可分为身体依赖性（physical dependence）和精神依赖性（psychic dependence），前者过去称为成瘾（addiction），不仅有强迫性的要求继续用药，以满足其特殊的欣快效应的行为，而且在停止用药时会出现特有的戒断综合征，使用药者极感痛苦，甚至危及生命。后者则用药者有强烈的连续用药欲望，和强迫性的用药行为，但停止用药时一般没有戒断综合征。药物依赖性是药物滥用（drug abusc）的重要原因。还须指出，人体对某些药物产生依赖性时可能并不对之产生耐受性，或者，只对药物的某些作习产生耐受，而对其他作用则否。对于可能产生依赖性和滥用的药物必须控制和慎用，以免造成药物滥用及相关的社会问题。

    4.联合用药和药物的相互作用    联合用药的目的有二：①利用几种药物的协同作用以增强治疗效果，有时也可因数药协同而可以适当减少各药的用量以减轻各自的不良反应；②利用各药间某些作用的相互拮抗以纠正某些副作用。但是，如果联合用药不当，也可能因联用各药在药效学和药动学两方面的相互作用而产生不良后果。

    5.吸烟、嗜酒与环境污染问题    吸烟能诱导药物代谢酶，加速某些药物的代谢消除，因而吸烟者对这些药物有较高的耐受能力，所以在新药临床试验或药代动力学研究时须挑选不吸烟者作受试者。嗜酒者用药时也须考虑乙醇本身的药理作用和乙醇对药代动力学的影响。例如，乙醇有中枢抑制、血管舒张等作用，高浓度（大量饮酒）时还可使血钾降低，血糖降低，在应用相关药物时须加注意。乙醇还可因影响药酶（急性大量饮酒时抑制，慢性嗜酒者诱导）而干扰药物作用。此外，环境空气污染中的含铅微粒、有机溶剂等也能影响药物作用。当然，这一类物质的影响因接触的时间、剂量以及方式，等而有不同，不可一概而论。但在一定场合也应适当予以考虑。