炎症性肠病及其药物治疗

导读炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一种病因尚不明确的慢性非特异性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（Crohn's disease，CD）。前者是一种慢性非特异性结肠炎症，病变主要累及结肠黏膜和黏膜下层，范围

    炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一种病因尚不明确的慢性非特异性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（Crohn's disease，CD）。前者是一种慢性非特异性结肠炎症，病变主要累及结肠黏膜和黏膜下层，范围多自远段结肠开始，可逆行向近段发展，甚至累及全结肠及末段回肠，呈连续性分布，临床主要表现为腹泻、腹痛和黏液脓血便。后者为一种慢性肉芽肿性炎症，病变可累及胃肠道各部位，以末段回肠及其邻近结肠为主，呈穿壁性炎症，多呈阶段性、非对称性分布，临床主要表现为腹痛、腹泻、瘘管、肛门病变等。IBD的治疗包括药物治疗、营养支持，对于重症和慢性活动型药物治疗无效或因药品不良反应无法用药者，必要时则需要外科手术治疗。

    IBD药物治疗的原则是依据不同分级（疾病的严重程度）、分期（活动期和缓解期）及病变范围不同、分段进行治疗。治疗目标是尽快控制炎症、缓解症状和继续维持治疗。氨基水杨酸类药物和糖皮质激素仍是目前药物治疗的基础，免疫抑制剂与规格和细胞因子调节剂的应用日益增多。

    一、活动期UC和CD的治疗：

    累及直肠（直肠炎型）或直肠、乙状结肠（远端结肠炎型）的急性轻、中度UC的初始治疗方案是选择口服或局部作用的氨基水杨酸，或局部作用的糖皮质激素，不能耐受液体灌肠剂可选用栓剂。重度远端UC需要局部应用糖皮质激素同时联合全身糖皮质激素治疗。

    广泛型UC轻度患者只需口服氨基水杨酸类药物，中度广泛型UC如口服氨基水杨酸类药物效果不佳，予中等剂量糖皮质激素口服，如泼尼松一日30～40mg。重度患者予足量静脉应用糖皮质激素，如氢化可的松一日300mg，观察7～10日后无效者，《临床诊疗指南》（2007）建议在少数医学中心可考虑环孢素静脉滴注，一日按体重2～4 mg/kg；也可考虑其他免疫抑制剂与规格。

    轻度CD患者可单独使用氨基水杨酸，中度或难治性CD患者需要口服糖皮质激素药物治疗。

    英夫利西单抗已用于治疗对糖皮质激素和传统免疫抑制剂与规格联合治疗效果不充分或不耐受治疗的重度活动期CD患者，还可用于治疗有瘘管形成的难治性CD患者。但其价格十分昂贵。

    甲硝唑可用于累及肛周活动期CD患者，可能与其抗菌作用有关。每天0.6～1.5g，分次口服，疗程1个月，不能超过3个月，否则易致外周神经病变。

    二、缓解期UC和CD的维持治疗：

    除初发病例、轻症远段结肠炎患者症状完全缓解后，可停药观察外，所有患者完全缓解后均应继续维持治疗。维持治疗的时间尚无定论， 可能3～5年甚至终生用药，诱导缓解后6个月内复发者也应维持治疗。一般认为糖皮质激素无维持治疗效果，在症状缓解后逐渐减量， 应尽可能过度到用氨基水杨酸维持治疗。巯嘌呤或硫唑嘌呤等用于对上述药不能维持或对糖皮质激素激素依赖者。

    1 氨基水杨酸类药

    柳氮磺胺吡啶是5-氨基水杨酸（5-ASA）与磺胺吡啶的复合物，磺胺吡啶仅仅是作为载体将5-ASA运送到结肠发挥作用。5-ASA制剂，如美沙拉嗪（5-ASA）、巴柳氮钠（5-ASA前体药）、奥沙拉嗪（5-ASA二聚体，在肠道下段分解），可以避免柳氮磺胺吡啶中磺胺吡啶相关的不良反应，但5-ASA也可引起一定的不良反应，如血液系统改变、全身性红斑狼疮综合征等。

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    美沙拉秦

    【适应症】 用于溃疡性结肠炎，包括急性发作和复发、克罗恩病急性发作。

    【注意事项】（1）妊娠及哺乳期妇女用药 只有在严格的指征下，妊娠前3个月才能使用本品。需要生育的妇女，在开始妊娠前，除非没有其他药物可用，应尽可能少的使用本品；如个体情况允许，妊娠的最后2～4周应停用本品。哺乳期妇如确需服用，在用药期间应停止哺乳。

    （2）建议幼儿和儿童不使用本品。

    （3）高龄患者用本品应酌减。

    （4）在治疗期间，在医生的指导下，应注意血细胞计数和尿检查。一般情况下，在治疗开始14天，就应该进行这些检查。此后，每用药4周，应进行相应检查，这种检查应进行2～3次。如果未见异常，每3个月应进行1次血浆尿素氮（BUN）、血肌酐和尿沉渣等反应肾功能的检查。

    （5）治疗期间，注意监测高铁血红蛋白值水平。

    （6）肺功能障碍的患者，特别是哮喘患者，在治疗期间，应密切进行监测。

    （7）对包含硫酸酯酶的制剂过敏的患者，只有在医学监测下，才能使用本品。治疗中，如果出现不可耐受的反应，如急性腹痛、痉挛、发热、严重头痛以及皮肤红斑等，应立即停用本品。

    （8）本品过量时，应尽快咨询医生，立即洗胃，并加速排尿。本品无特异拮抗剂。

    【禁忌证】水杨酸过敏者、严重肝肾功能不全者、胃及十二指肠溃疡者、出血体质者（易引起出血）。

    【不良反应】 偶见腹部不适、腹泻、胃肠胀气、恶心、呕吐、头痛、头晕；极少见过敏性红肿、药物热、支气管痉挛、外周性心包心肌炎、急性胰腺炎和间质性肾炎等；偶有肺泡炎；个别病例出现全肠炎；一些与美沙拉秦有类似结构的药物可引起红斑狼疮样综合征，所以不排除美沙拉秦也有引起这种反应的可能性；偶见肌肉痛和关节痛；可能有正铁血红蛋白水平升高；个别病例出现贫血、粒细胞缺乏症、全血细胞减少、中性白细胞减少症、白细胞减少和血小板减少等；罕见转氨酶升高。

    【用法剂量】 口服：（1）常规剂量一日1.5g，分3次服用。溃疡性结肠炎急性发作期一日1.5～4g，缓解期/长期治疗期一日1.5g；（2）克罗恩病急性发作期一日1.5～4.5g。分3次服用，应在早、中、晚餐前1小时，肠溶片整片用足量水送服。

    直肠给药： （1）栓剂一次250～500mg，一日2～3次置肛，或一次1g，一日1～2次置肛。（2）灌肠剂一次4g，一日1次，睡前用药，从肛门灌进大肠。

    【制剂与规格】美沙拉秦肠溶片：（1）250mg，（2）500mg；美沙拉秦缓释颗粒：500mg；

    美沙拉秦栓：1g。

    美沙拉秦灌肠剂：60ml:4g。

    巴柳氮钠

    【适应症】用于轻、中度活动性溃疡性结肠炎及缓解期维持治疗。

    【注意事项】（1）妊娠及哺乳期妇女慎用，5-氨基水杨酸可透过胎盘屏障，但数具有限，不足以评价可能出现的不良反应。动物实验未发现致畸。乳汁中分泌有5-氨基水杨酸，其浓度远小于在母体血液中的浓度；没有报道母体因服用5-氨基水杨酸不良反应，但数具有限。

    （2）儿童用药慎用。

    （3）尚无老年患者应用本品的资料。

    （4）患有幽门狭窄的患者可能会延长巴柳氮钠片的胃中停留时间。

    （5）对已知肾功能障碍或有肾病史的患者应注意使用。应定期监测患者的肾功能（如血清肌酐），特别是在治疗初期。如患者在治疗期间出现肾功能障碍，可能出现出血、青肿、咽喉痛和发热、心肌炎以及气短伴随的发热和胸痛。若出现上述不良反应应与医师联系，并停止治疗。有哮喘病史者慎用。

    【禁忌证】 对水杨酸、巴柳氮钠片中任何成分或巴柳氮钠代谢物过敏的患者禁用。

    【不良反应】常见腹痛、腹泻；偶见食欲减退、便秘、消化不良、腹胀、口干、黄疸、咳嗽、咽炎、鼻炎等、关节病、肌痛、疲乏、失眠、泌尿系感染。

    【用法剂量】口服：用于活动期一次1.5g，一日3～4次；缓解期一次1.5g，一日2次。

    【制剂与规格】巴柳氮钠片：（1）500mg；（2）750mg。巴柳氮钠胶囊：（1）0.375g；（2）0.75g。巴柳氮钠颗粒（1）：0.375g；（2）0.75g。

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    奥沙拉秦

    【适应症】用于治疗急、慢性溃疡性结肠炎与阶段性回肠炎，并用于缓解期的长期维持治疗。

    【注意事项】（1）尚无老年患者应用本品的资料。

    （2）有胃肠道反应者慎用。一旦发现漏服可立即补服，但不要在同一时间用2倍剂量。

    【禁忌证】 对水杨酸过敏者、严重肝肾功能损害者、妊娠及哺乳期妇女禁用。

    【不良反应】腹泻最常见，通常短暂，在治疗开始或增加剂量时发生，减少剂量后可缓解；其他不良反应为腹部痉挛、头痛、失眠、恶心、消化不良、皮疹、头晕和关节痛等。

    【用法剂量】口服：治疗开始时成人一日剂量1g，分3次服用，必要时一日剂量可增加至3g，分3～4次服用；儿童一日剂量20～40mg/kg。维持治疗成人一日剂量1g，分2次服用；儿童一日剂量15～30mg/kg。本品随食物同服。

    【制剂与规格】奥沙拉秦胶囊：（1）250mg；（2）500mg；奥沙拉秦片：（1）250mg；（2）500mg。

    柳氮磺吡啶

    【适应症】用于轻、中、重度溃疡性结肠炎及缓解期维持治疗，活动期克罗恩病，特别是累及结肠的患者；

    【注意事项】（1）肝肾功能不全者慎用，对肾功能损害者应减小剂量。

    （2）老年患者应用磺胺药发生严重不良反应的几率增加，如严重皮疹、骨髓抑制和血小板减少等，是老年人严重不良反应中常见者。因此老年人宜避免应用，确有指征时需权衡利弊后决定。

    （3）葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏、肝功能不全、肾功能不全、血卟啉症、血小板、粒细胞减少、血紫质症、肠道或尿路阻塞患者慎用。

    （4）服用期间应多饮水，保持高尿流量，以防结晶尿的发生，必要时服碱化尿液的药物；失水、休克和老年患者应用本品易致肾损害，应慎用或避免应用本品。

    （5）对呋塞米、砜类、噻嗪类利尿药、磺脲类、碳酸酐酶抑制药、及其他磺胺药过敏者慎用。

    （6）治疗中须注意检查：全血象检查、直肠镜与乙状结肠镜检查，观察疗效调整剂量；尿液检查（每2～3日查尿常规一次），以发现长疗程或高剂量治疗时可能发生的结晶尿；肝、肾功能检查。

    （7）遇有胃肠道刺激症状，除强调餐后服药外，也可分成小量多次服用，甚至每小时一次，使症状减轻。

    （8）根据患者的反应与耐药性，随时调整剂量，部分患者可采用间歇治疗（用药2周，停药1周）。

    （9）腹泻症状无改善时，可加大剂量。（10）夜间停药间隔不得超过8小时。

    【禁忌证】 对磺胺及水杨酸盐过敏者、肠梗阻或泌尿系梗阻患者、急性间歇性卟啉症患者禁用；妊娠及哺乳期妇女及2岁以下儿童禁用。

    【不良反应】 常见恶心、厌食、体温升高、红斑、瘙痒、头痛、心悸。少见且与剂量有关的不良反应有红细胞异常（如溶血性贫血、巨红细胞症）、发绀、胃痛及腹痛、头晕、耳鸣、蛋白尿、血尿、皮肤黄染。可能与剂量无关的不良反应有：骨髓抑制如伴有白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少、肝炎、胰腺炎、周围神经病变、无菌性脑膜炎、出疹、荨麻疹、多形性红斑、剥脱性皮炎、表皮坏死溶解综合征、光敏感性、肺部并发症（纤维性肺泡炎伴有如：呼吸困难、咳嗽、发热、嗜酸粒细胞增多症）、眶周水肿、血清病、LE综合征、肾病综合征；曾报道使用柳氮磺吡啶治疗的男性出现精液缺乏性不育，停止用药可逆转此反应。

    【用法剂量】口服：用于炎症性肠病（主要为溃疡性结肠炎）， 成人一日3～4g，分次口服，用药间隔应不宜超过8小时为宜，为防止消化道不耐受，初始以一日1～2g的小剂量开始，如果每天超过4g，应警惕毒性增加。严重发作时，一次1～2g，一日3～4次，可与糖皮质激素合用，组成强化治疗方案。轻度及中度发作时，一次1g，一日3～4次。缓解期，建议给予维持剂量以防症状重现，一般一日2～3次，一次1g。

    儿童按体重一日40～60mg/kg的剂量，分3～6次服用。防止复发：按体重一日20～30mg/kg的剂量，分3～6次服用。

    【制剂与规格】柳氮磺吡啶肠溶片：250mg。 柳氮磺吡啶栓：500mg。

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    2 糖皮质激素

    醋酸泼尼松或泼尼松龙：适用于活动期中、重度溃疡性结肠炎和克罗恩病。口服： 一日20～60mg，单次或分2次服用，直到病情明显缓解。溃疡性结肠炎的疗程较短；克罗恩病的疗程较长，用药8～12周。以后逐渐减量，每周减量5mg，直直至一日20mg，减量速度降低为一周2.5mg。

    布地奈德：适用于病变以回肠、升结肠为主的克罗恩病。口服：一日9mg，上午服用，疗程8周，停药前2～4周开始减量。

    氢化可的松：适用于溃疡性结肠炎、直肠炎、直肠乙状结肠炎。静脉滴注：重度患者，一日300～400mg。直肠给药：一日100～200mg，睡前保留灌肠，疗程1～3个月。局部用药时可部分吸收，因此避免长期应用。灌肠应选用水溶性剂型。肠梗阻、肠穿孔和广泛肠瘘时禁用灌肠和直肠泡沫灌肠剂；禁用于合并感染。

    甲泼尼龙：适用于重度活动期溃疡性结肠炎和克罗恩病患者。静脉滴注：一日40～60mg。

    3 免疫抑制药

    环孢素：适用于重度或顽固性病例，特别是溃疡性结肠炎。静脉滴注：按体重一日2～4mg/kg。

    硫唑嘌呤、巯嘌呤或甲氨蝶呤；适用于UC和UD重度或顽固性病例。口服；硫唑嘌呤按体重一日1.5～3mg/kg；巯嘌呤按体重一日0.75～1.5mg/kg；肌内注射： 甲氨蝶呤一次15～25mg，一周1次。

    4 细胞因子调节药

    英夫利西单抗是抗-肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的单克隆抗体，该药必需在复苏设备齐全的医疗机构，由专科医师应用。

    英夫利西单抗

    【适应症】用于重度/顽固性克罗恩病、瘘管性克罗恩病。

    【注意事项】已存在严重感染如结核、真菌或细菌感染者需慎用。慢性心功能衰竭患者、有异型性增生、结肠癌病史者慎用。

    【禁忌证】已知对鼠源蛋白或本品其他成分过敏者禁用。对于患有中重度心力衰竭的患者，给予本品10mg/kg可能因心力衰竭加重而增加住院率和死亡率。因此，剂量高于5mg/kg时禁用于中重度心力衰竭患者。

    【不良反应】皮肤（皮疹、瘙痒、荨麻疹、真菌性皮炎、甲真菌病）、中枢神经系统（头痛、眩晕）、呼吸系统（上、下呼吸道感染、呼吸困难、鼻窦炎、胸膜炎、肺水肿）、胃肠道反应（恶心、腹泻、腹痛、呕吐）、肝功能异常；心血管（高血压、低血压）、过敏反应、条件性感染。

    【用法剂量】静脉滴注：成人和18以上青少年初始剂量为5mg/kg，在首次给药后的第2周、第6周再给5mg/kg，然后每8周给药5mg/kg；对于疗效不佳的患者，可考虑将剂量调整至10mg/kg。维持治疗剂量的间隔根据疗效确定，如果10周内还没效果则停药。

    【制剂与规格】注射用英夫利昔单抗：100mg。