尿酸性肾病研究进展

     近年随着我国人民生活水平的改善和饮食结构的改变，特别是富含蛋白质和嘌呤的食物摄入增加，高尿酸血症的人群也不断增多。临床上经常发现高尿酸血症多伴随高血压、心血管疾病和肾脏病。研究发现，血尿酸是肾脏疾病进展的独立危险因素，其危险性甚至高过蛋白尿。所以，重新认识高尿酸血症与肾脏疾病的关系具有极其重要的临床意义。

    尿酸的肾脏排泄尿酸是嘌呤代谢的终末产物。肾脏排泄尿酸由四个系统调节：肾小球滤过、肾小管重吸收、肾小管分泌和分泌后的再次重吸收。肾小球滤过的尿酸几乎全部在近曲小管被重吸收，近曲小管分泌的尿酸部分亦被重吸收，尿中排出的尿酸系分泌的尿酸重吸收后剩余的部分。这个过程由尿酸盐和(或)阴离子交换剂和电压敏感性尿酸通道所调控，一些有机酸的排泄阻碍尿酸盐的运转，如乳酸、酮酸使血尿酸盐浓度可升高，而丙磺酸及碳酸盐能降低血尿酸。正常人每日产生尿酸约700mg，尿中排出约70%，其余入肠道由细菌破坏。

    尿酸性肾病的机理研究当体内pH﹤5.5或脱水时可引起尿酸盐沉积在肾小管-间质部位，引起尿酸性肾病，也可在远端小管和集合管中形成结石而阻塞尿道，晚期还可导致肾间质纤维化和肾脏萎缩。研究发现，尿酸盐沉积于肾小管细胞，通过经典途径或替代途径激活补体、血小板、炎性细胞和巨噬细胞，引起细胞因子、转化生长因子(TGF-β)和活性氧的表达增多；刺激纤维母细胞向肌纤维细胞转化，激活胶原交联，最终导致肾脏纤维化或肾衰竭。其中巨噬细胞和单核细胞在这个过程中起主要的作用。

    尿酸性肾病的病理和临床表现在原发性高尿酸血症中30%有肾脏损害。高尿酸血症引起的肾脏损害有两种：①形成尿路结石；②尿酸所致肾实质损害。这两种肾损害可同时并存，其临床表现形式有以下三种。

    慢性尿酸性肾病多见于中年以上男性，女性多见于绝经期后。多伴有痛风性关节炎或痛风石，肾脏损害早期表现为轻度蛋白尿、少量红细胞及尿浓缩功能减退，后期有高血压，肾功能减退，少数导致尿毒症。这些患者的肾脏缩小，瘢痕化。组织学检查显示小管腔和间质分别有尿酸结晶和尿酸盐结晶，围绕痛风石出现炎性细胞浸润，伴随间质瘢痕，肾小管基底膜破坏，常常伴有肾脏硬化。临床研究发现痛风患者存在多种尿异常，提示本病肾损害是小管阻塞、肾盂肾炎和间质炎症的结果。降低血尿酸水平可缓解或逆转本病肾功能恶化的发展。实验研究表明尿酸盐晶体能引起培养中的肾细胞出现细胞毒性变化。

    急性尿酸性肾病这与血浆尿酸盐水平严重增高有关，主要表现为少尿型急性肾功能衰竭，通常可见尿中有尿酸结晶，常见于骨髓增殖性疾病及应用抗癌治疗化疗后，大量细胞破坏，核酸分解代谢亢进，从而导致极高的高尿酸血症，发生痛风和尿酸盐肾病，亦可因大量尿酸或尿酸盐在小管腔内沉淀结晶发生阻塞性肾病和急性肾功能衰竭。

    尿酸性结石一般认为，高尿酸尿、酸性尿和浓缩尿是尿酸结石形成的三个危险因素。有报道尿酸性结石占肾结石的5%～10%，在原发性痛风中占10%～20%。多见于40岁以上男性，多无症状，可发生血尿，伴或不伴肾绞痛。结石多为透光性（阴性结石），腹部平片多不能显示，往往要经过静脉尿路造影或CT检查才能发现。应用别嘌呤醇治疗可使高尿酸血症患者结石发生率降低。患有肾脏疾病时，尿酸盐清除受损，血尿酸盐水平呈升高倾向。当肾小球滤过率（GFR）降低时，清除进一步减低，血尿酸盐升高倾向更明显，当GFR﹤25ml/min时，尿酸排泄不足，导致血尿酸水平升高，这种继发于慢性肾功能不全的高尿酸血症很少发生痛风。

    尿酸性肾病的诊断标准①高尿酸血症；② 具有下列肾损害表现之一：血尿或蛋白尿、肾功能减退、泌尿系结石，并除外其他肾脏损害因素。

    尿酸性肾病的早期诊断多数学者认为，尿酸性肾病早期为肾间质炎症，先有肾小管功能受累，而后才有肾小球病变。早期临床表现为轻度到中度蛋白尿，以小分子蛋白为主，有或无镜下血尿，血尿酸增高；晚期尿素氮、肌酐升高，可出现尿毒症。研究发现，尿酸结石患者临床化验尿蛋白阴性、血尿素氮和肌酐正常时，肾功能已有损伤。尿微量白蛋白(Alb)、转铁蛋白(TRF)、视黄醇结合蛋白(RBP)和乙酰胺基葡萄糖苷酶(NAG)可作为尿酸性肾病早期诊断的敏感指标。

    尿酸性肾病的治疗慢性尿酸性肾病的治疗饮食调节①调节饮食：忌吃高嘌呤食物如动物内脏、沙丁鱼等；严格戒酒，因酒精代谢成乳酸后对肾小管排泄尿酸有竞争性抑制作用，而啤酒及葡萄酒更因含有嘌呤类物质而不宜饮用。②多饮水：每日饮水2 000～4 000ml，维持每日尿量2 000ml以上，有利于排出尿酸，防止尿酸盐结晶形成及沉积。

    碱化尿液这样有利于防止尿酸在肾间质沉积，以尿pH值6.2～6.8较为适宜，使尿酸结石不容易溶解，但过分碱化尿液则有形成磷酸盐及碳酸盐结石的危险。常用药物有碳酸氢钠、枸橼酸合剂、枸橼酸钾片等。

    促进尿酸排泄排尿酸药能够阻止肾小管重吸收尿酸，增加尿酸排泄。适用血尿酸高、肾功能尚好的患者。常用药物有丙磺舒，此药可抑制尿酸盐在近曲小管的主动重吸收，增加尿酸盐的排泄而降低血中尿酸盐的浓度。苯溴马隆(商品名为痛风利仙)也是促进尿酸排出的药物，它不干扰嘌呤核苷酸代谢，适用于长期治疗的高尿酸血症和痛风。避免使用水杨酸、噻嗪类利尿剂、速尿、利尿酸等抑制尿酸排泄的药物。

    抑制尿酸合成通过药物可以抑制黄嘌呤氧化酶使尿酸生成减少。常用药物为别嘌呤醇，用于降低血中尿酸浓度：开始每次50mg，每日2～3次，剂量渐增，２～３周后增至每日0.2～0.4g，分２～３次服。维持量：每次0.1～0.2g，每日２～３次。儿童剂量每日每千克体重８mg。治疗尿酸结石：口服每次0.1～0.2g，每日１～４次或0.3g，每日１次。

    服药过程中应警惕别嘌呤醇的副作用，常见有肝功能损害、胃肠道不适、发热、皮疹和眩晕等。

    急性尿酸性肾病的治疗恶性肿瘤病人接受化或放疗前应先预防性服用别嘌呤醇。慎用噻嗪类利尿剂及速尿等药物，以免抑制尿酸排泄。禁用排尿酸药物，因为此时尿尿酸排泄量已很大，过多的尿尿酸结晶会加重肾损害。当临床出现急性肾衰的症状时，宜同时静滴碳酸氢钠以碱化尿液，以增加尿酸溶解度，并补充水分，稀释尿液，减少尿酸盐在肾小管沉积。对已发生急性肾衰者应尽早透析治疗，但透析时不宜超滤过多水分，以免减少肾小球的滤过率。透析的同时配合多饮水、碱化尿液等治疗，以增加尿量，减少肾小管内阻塞的尿酸结晶。