哮喘药物治疗指导原则

导读哮喘治疗药物可分为控制药物和缓解药物二大类，分别介绍如下。 一、哮喘控制药物： 是指主要通过抗炎效应达到哮喘临床控制的药物，需长期和每日用药。主要包括：吸入糖皮质激素、白三烯调节剂、长效吸入2受体激动剂、茶碱、色苷酸类药物、长效口服2-受体激动

    哮喘治疗药物可分为控制药物和缓解药物二大类，分别介绍如下。

    一、哮喘控制药物：

    是指主要通过抗炎效应达到哮喘临床控制的药物，需长期和每日用药。主要包括：吸入糖皮质激素、白三烯调节剂、长效吸入β2受体激动剂、茶碱、色苷酸类药物、长效口服β2-受体激动剂、全身性糖皮质激素和口服抗变态反应药物等八类。

    （一）吸入糖皮质激素（Inhaled corticosteriod ICS）

    1.糖皮质激素

    具有强大的抗炎作用和免疫抑制作用，是目前控制哮喘最有效的药物。　糖皮质激素对哮喘的疗效主要是减轻支气管粘膜的炎症反应，表现在抑制 炎症细胞的激活、募集与释放细胞因子及炎性介质，改善大气道粘膜炎症水肿，延缓支气管哮喘患者气道重塑的过程。此外，糖皮质激素对气道平滑肌β2-肾上腺 受体有上调作用。

    2.常用的ICS  

    哮喘患者长期吸入ICS可以缓解哮喘症状，提高生活质量，改善肺功能，减少哮喘发作次数，防止气道不可逆改变，并最终降低死亡率。IC已成为哮喘治疗的第 一线药物。常用的ICS主要有二丙酸倍氯米松（必可酮，BDP）、布地奈德（普米克，BUD）、丙酸氟替卡松（辅舒酮FP）等。除了药理学特性如亲脂性、 糖皮质激素受体结合亲和力等不同外，其吸入装置亦不相同，直接影响到ICS的治疗效果。

    3.吸入糖皮质激素的主要副作用

    （1）局部副作用：主要有口咽部念珠菌感染、声音嘶哑等。

    （2）全身副作用：主要有肾上腺皮质功能的抑制、骨密度降低、白内障和青光眼等。布地奈德、氟替卡松在治疗剂量时较少发生副作用，在每天低于400ug布 地奈德或其等效剂量的情况下，不会产生全身性副作用。目前的研究无证据表明ICS增加肺部感染的危险性，包括结核感染，活动性肺结核也不是ICS治疗的禁 忌症。

    （二）白三烯调节剂

    白三烯调节剂是1989年至今的研究中唯一开发成功的一类抗炎性介质的新药。2006年GINA推荐白三烯调节剂为一种替代小剂量ICS用于轻度持续哮喘 的一线治疗。但单一的介质调节剂在临床上的平喘作用远不如β2-受体激动剂和糖皮质激素。临床上常用的白三烯调节剂有二种：

    1、扎鲁司特（Zileuton，商品名安可来）：成人和12岁以上（包括12岁），起始剂量20mg，每日2次。

    2、孟鲁司特（Montelukast，商品名顺尔宁）：成人和15岁以上（包括15岁），每日1片（10mg），6～14岁患儿每日1片（4mg）。

    （三）长效吸入β2受体激动剂（LABA）

    1.β2-受体是一种糖蛋白，由413个氨基酸多肽，分子量约为46500Da（道尔顿），β2-受体是G蛋白偶联受体的一种，具有G蛋白偶联受体的共同 特征。β2-受体在呼吸系统中的分布广泛（气道平滑肌、气道上皮、血管及其内皮、肺泡II型细胞、肺组织内胆碱神经、感觉神经等）。β2-受体在气道的分 布密度随气道的分级而增高，在小气道分布密度较大气道为多，在肺泡区域的分布密度最高。这种特性决定了β2-受体激动剂可以通过全身与局部给药而发挥其药 理作用。β2-受体激动剂与β2-受体结合后，产生的主要效应（如支气管平滑肌松弛、增强纤毛运动与粘液清除、减少渗出、减轻气道水肿、抑制炎症细胞介质 等）均有利于缓解和和消除喘息，作用强而且迅速，疗效可靠。

    2.分类

    根据药理学特性与临床应用将β2-受体激动剂分为四类：

    第一类起效迅速而作用持续时间长（>12h），如吸入型福莫特罗；

    第二类起效缓慢而作用时间长，如吸入型沙美特罗，口服班布特罗；

    第三类起效缓慢而作用持续时间也短，如口服特布他林、沙丁胺醇；

    第四类起效迅速，但作用持续时间短，如吸入型特布他林或沙丁胺醇。

    3.LABA的特点

    （1）不推荐单独使用，不能减轻哮喘的气道炎症，可用来预防运动诱发的支气管痉挛，比速效吸入型β2受体激动剂（SABA）的预防时间更持久。

    （2）与ICS联合效果更佳：当中等剂量的ICS单独应用不能达到哮喘控制时，联合LABA是最佳的治疗方法，能够改善症状积分、减少夜间哮喘发作、改善肺功能、减少SABA用量和减少急性发作次数等。

    （3）大多数患者联合低剂量ICS时，比单独ICS更快达到控制。

    （4）福莫特罗和布地奈德的联合剂型可同时作为急救用药和维持用药，按需给药起到预防急性发作的作用，较低剂量可改善对哮喘控制。

    4.常用的LABA

    （1）沙美特罗（Salmeterol）：为亲脂性长效β2受体激动剂，不主张单独应用，与吸入皮质激素联合，吸入剂量：每次50ug，一日2～4次。

    （2）福莫特罗（Formoterol）：为速效的长效β2受体激动剂，吸入剂量：最少为12ug，一日最大剂量可达54ug，可按需应用。口服最低剂量为80ug。

    5.副作用

    β2受体激动剂出现的副作用与剂量相关，是由于过多的β2受体激动剂受到刺激所产生，主要表现在口服和静脉用药时，吸入治疗所需剂量减少，全身影响明显减少。

    （1）肌肉震颤：最常见，是由于骨骼肌上β2受体受刺激所引起。

    （2）心动过速和心悸：外周血管床β2受体受药物作用而导致外周血管扩张，产生继发的反射性心脏兴奋，也可直接刺激心房β2受体，也可能来自于心肌β1受体的兴奋。

    （3）代谢作用：全身大剂量使用后可出现游离脂肪、胰岛素、葡萄糖、丙酮酸、乳酸等增加。

    （4）低钾血症：特别静脉使用时，β受体受刺激后使钾进入骨骼肌，使钾重新分布。

    （四）茶碱

    1.茶碱的基本结构是甲基黄嘌呤，对气道平滑肌有直接松弛作用，可能的机制与茶碱具有抑制磷酸二酯酶，提高细胞内cAMP和cGMP水平，分别激活蛋白酶Ａ和G从而舒张大气道平滑肌，其它可能的分子机制包括：

    （1）促进内源性肾上腺素及去甲肾上腺素的释放，引起平滑肌松弛；

    （2）抑制细胞的钙离子内流，促进钙离子外流，降低细胞内游离钙水平，松弛平滑肌；

    （3）保护肥大细胞膜，抑制炎性介质释放；

    （4）作为腺苷受体拮抗剂，拮抗腺苷的支气管收缩作用。试验研究表明茶碱还具有抗炎作用，促进气道纤毛运动，对淋巴细胞的免疫调节作用以及强心、利尿、扩张冠状动脉、兴奋呼吸中枢和呼吸肌作用等。

    2.治疗作用

    （1）支气管扩张剂，小剂量应用时有抗炎作用，作为附加治疗，茶碱不如长效吸入型β2受体激动剂有效。

    （2）目前尚缺乏茶碱作为长期控制药物的有效性研究数据，数据表明缓释茶碱作为一线控制药物的作用有限。

    （3）单独ICS治疗未能达到控制的患者，作为附加治疗可能有益，这些哮喘患者控制变差，与撤除缓释茶碱有关。

    3.常用的茶碱类药物

    按制剂不同分为普通茶碱类、茶碱缓释剂和茶碱控释剂三类。

    普通茶碱主要有氨茶碱、多索茶碱、二羟丙茶碱（喘定、甘油茶碱）及茶碱的复方制剂。

    茶碱缓释剂包括茶喘平（Theovent，美国先灵葆雅），250～500mg，1/日、舒氟美（广州兴华制药），100～200mg，1/日。

    茶碱控释剂葆乐辉（Protheo，上海先灵葆雅），成人及17岁以上，400-800mg/日；9～16岁，200mg/日。

    4.副作用

    主要为咖啡因样反应（如轻度中和神经系统刺激），与血药浓度相关。轻度反应如恶心、胃部不适。较重、持续的不良反应，通常见于血药浓度＞20mg/L时，包括恶心、呕吐、头痛、腹泻、烦躁和失眠；＞35mg/L可出现高血糖、低血压、心律失常、抽搐及脑损伤。
 

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    （五）色苷酸类

    包括色苷酸钠和奈多罗米钠两类，临床最常用的为色苷酸钠。对哮喘病的临床效应主要表现在气道抗炎、预防和控制支气管痉挛二个方面。长期规律吸入色甘 酸钠能减少糖皮质激素的吸入剂量，可部分替代糖皮质激素的抗炎作用。在临床应用上主要对轻度持续性哮喘和运动诱发的支气管痉挛有效，但不如低剂量ICS有 效。

    （六）长效口服β2-受体激动剂

    仅在需要附加的支气管扩张作用时等少数情况下应用，单独治疗可能有害，必须与ICS联合应用。常用的药物主要有以下两种：

    （1）班布特罗（Bambec，帮备）：是特布他林前体，属长效口服β2受体激动剂。口服：成人，每次10～20mg，一日一次。

    （2）丙卡特罗（Procaterol，美普清）：为中长效口服β2受体激动剂。口服：成人，每次50ug，每日1～2次；6岁以上儿童，每次25ug，每日1～2次；6岁以下儿童，每次1.25ug/Kg，每日1～2次。

    口服长效β2-受体激动剂副作用多于吸入型，主要包括心血管刺激（心动过速）、焦虑和骨骼肌震颤等，不用于5岁及5岁以下儿童。

    （七）全身性糖皮质激素

    虽然ICS以及ICS联合LABA等哮喘药物可以使多数哮喘患者的症状得到控制，但仍会有部分“难治”的患者有ICS等治疗不能达到临床控制。 2006GINA推荐的第5步治疗就是要有口服激素进行控制哮喘症状。但因长期应用全身性糖皮质激素副作用大，在不得不长期应用时，必须注意使全身性副作 用最小化，长期应用时口服制剂制剂优于胃肠外（肌肉内或静脉内）给药，尽量选用强的松等半衰期短的药物，避免使用地塞米松等长半衰期的全身激素。

    常用的药物主要包括可的松、氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙等。主要的副作用包括骨质疏松、 动脉性高血压、糖尿病、下丘脑垂体肾上腺轴抑制、肥胖、白内障、青光眼、皮肤变薄导致的皮肤条纹和易于皮下出血、肌无力等。当哮喘急性加重时，可根据病情 严重程度每天口服泼尼松40～50mg，治疗5～10天，当哮喘达到控制时，可停用激素或逐渐减量，并以ICS替代治疗。

    （八）口服抗变态反应药物

    主要包括曲尼司特、瑞毗司特、他扎司特、哌罗米斯、奥扎格雷、CEIATRODAST、氨氯地平和异丁地特等。这类药物的主要作用机制为能够抑制肥 大细胞的激活，阻断变应性炎性介质的合成，或者作为炎性介质的拮抗剂。在推荐这类药物作为哮喘控制的长期用药之前，需要对其相对有效性进行进一步的研究， 治疗作用较有限，似乎仅有有限的平喘作用。最常见的副作用为镇静作用，其它的不良反应尚未见报道。

    二、哮喘缓解药物：

    是按需使用，能快速缓解支气管平滑肌痉挛和临床症状的药物。包括速效吸入型β2-受体激动剂（SABA）、全身用糖皮质激素、抗胆碱能药物、茶碱和短效口服β2-受体激动剂等五类。

    （一）速效吸入型β2-受体激动剂（SABA）

    主要适用于哮喘急性发作期缓解支气管痉挛，预防运动诱发的支气管收缩，应以最小剂量和最少使用次数按需用药。对于急性发作期患者，对β2-受体激动剂反应不够迅速、维持时间不够长者，可能提示需短期口服糖皮质激素。常用的药物有沙丁胺醇、特布他林及福莫特罗等。

    （1）沙丁胺醇（Salbutamol）：气雾剂吸入：成人，每次0.1～0.2mg，按需应用；雾化溶液吸入：成人，每次2.0ml，按需应用，多用于重症发作。

    （2）特布他林（Terbutaline）：成人：每次0.25～0.50mg，按需应用。

    （3）福莫特罗：起效快，作为缓解症状药，仅用于ICS常规控制治疗病人的联合用药。常用吸入剂量最少为12ug，一日最大剂量可达54ug。

    （二）全身性糖皮质激素

    通常不认为是缓解药物，但在治疗哮喘急性加重中起重要作用，可防止哮喘加重的进行发展，减少急诊和住院次数、防止早期复发、降低死亡率等，主要作用 在4～6个小时后方逐渐明显。依据急性发作的严重程度，可口服泼尼松40～50mg/d（或相应剂量的甲泼尼龙），疗程5～10天，可依病情严重程度而 定。

    （三）抗胆碱能药物

    1.胆碱能受体　气道M胆碱能受体至少有M1、M2、M3三个亚型。

    M1胆碱能受体阻断剂可抑制副交感神经节的神经传递，使气道松弛，但作用强度较弱。M2胆碱能受体位于胆碱能神经节后纤维末稍部位与交感神经末稍部位，为 抑制性反馈调节受体，M2胆碱能受体激动时，可抑制胆碱能神经节后纤维释放乙酰胆碱和交感神经纤维释放去甲肾上腺素。M3胆碱能受体激动时，可使气道平滑 肌收缩、气道口径缩小、促进粘液分泌、血管扩张等。选择性M3胆碱能受体阻断药可以松弛气道平滑肌，减少粘膜分泌及血管渗出等，可有明显的平喘作用。抗胆 碱能药物的支气管扩张作用弱于速效β2-受体激动剂。

    2.常用的抗胆碱能药物　异丙托溴铵（爱全乐，Atrovent）为阿托品N-异丙基取代衍生物，水溶性强，脂溶性小，难以穿透生物屏障，对M1、M2、 M3胆碱受体均能阻断，由于阻断M2胆碱受体，取消了该受体的抑制性反馈调节作用，可使胆碱能神经节后纤维释放过多的乙酰胆碱，部分拮抗对M3胆碱受体的 阻断作用。异丙托溴铵口服不易吸收，目前有四种吸入剂型：

    ①定量气雾器（Metered dose inhaler，MDI），每喷20ug或40ug，每瓶200喷；

    ②异丙托溴铵雾化溶液，每瓶20ml，每毫升含异丙托溴铵25ug；

    ③可必特（Combivent）定量气雾剂，10ml，200揿。每揿含异丙托溴铵21ug和硫酸沙丁胺醇120ug，每次1～2揿，一日3～6次。

    ④可必特雾化溶液，每瓶2.5ml（含异丙托溴铵0.5mg，沙丁胺醇2.5mg），每次1～2.5ml，每日2～4次。

    3、副作用：少见。少数患者可见有口干、口苦感，偶见干咳和喉部不适。阿托品过敏者禁用；妊娠早期慎用；青光眼患者雾化吸入操作要谨慎。

    （四）茶碱

    主要为短效类茶碱，用于缓解哮喘症状，对于已应用合适剂量SABA的哮喘急性发作可能无支气管扩张作用，但可能有益于改善呼吸驱动。长期应用缓释茶碱的患者，不宜再应用短效茶碱。最常用的药物为氨茶碱（Aminophylin）和多索茶碱（Doxofylline）。

    （五）短效口服β2-受体激动剂

    因副作用发生率高，较少用，主要适用于少数不能应用吸入药物者。常用的药物包括：

    （1）沙丁胺醇（Salbutamol）：成人：每次2-4mg，一日3～4次；儿童：每次0.1～0.15mg/kg，一日2～3次。

    （2）特布他林（Terbutaline）：成人：1.25～2.5mg，一日2～3次

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