环孢素A治疗肾小球疾病的应用

    环孢素A（cyclosporin A，CsA）为11个氨基酸组成的环形多肽，是从土壤霉菌种分离出来的一种强效、选择性高的免疫抑制剂。CsA广泛用于器官移植及免疫性疾病的治疗，近年来已被广泛用于治疗难治性肾病综合征和其他肾脏疾病。与其他免疫抑制剂相比，CsA的突出优点在于选择性地作用于T淋巴细胞，并不影响骨髓中的粒系和红系细胞。对部分传统免疫抑制剂治疗抵抗、依赖、甚至无效的肾病综合征患者，CsA仍然有效。

    1976年瑞士山德士药厂首次发现并报道它具有免疫抑制作用。同年，英国剑桥的R. Calne在动物的器官移植方面证实CsA具有令人惊奇的效果，并于1978年成功地将CsA用于临床肾脏移植和骨髓移植。1985年CsA被应用于治疗儿童难治性肾病综合征，其后陆续应用于治疗多种肾小球疾病和自身免疫性疾病，并取得了良好的疗效。

    CsA的作用机理分为免疫介导和非免疫介导两方面。CsA的免疫抑制作用机制：CsA与T淋巴细胞膜上的高亲和力受体蛋白结合，并被动弥散通过细胞膜，在分子水平上干扰转录因子与IL-2助催化剂的结合，抑制IL-2mRNA的转录，进而抑制IL-2的生成及其受体的表达，使细胞毒T细胞的聚集作用减弱，从而减少其它细胞因子的产生与聚集，使炎症反应减轻或消失。其非免疫介导的机制为减少肾血流量，降低肾小球滤过压。

    一、环孢素A应用于治疗原发病肾病综合征

    CsA是治疗原发性肾病综合征的二线药物，主要用于难治性肾病综合征或对肾上腺皮质激素有效而副作用较大者。对儿童原发性肾病综合征或对肾上腺皮质激素有顾虑者也可作为一线药物。CsA治疗原发性肾病综合征有一定疗效，但对于治疗前已有SCr升高者，或（和）肾活检有明显间质小管病变者应慎用。对CsA过敏者及小于1岁儿童禁用。

    难治性肾病综合征是指肾上腺皮质激素依赖、抵抗和经常复发的肾病综合征。肾上腺皮质激素抵抗：使用泼尼松1mg/kg/d，8周后不缓解。肾上腺皮质激素依赖：在最初缓解后于减量过程中复发或停药两周后复发。经常复发：最初缓解后6个月复发两次，或1年内复发3次。

    1.微小病变性肾病（MCD）

    对于难治性MCD，应用CsA常有效，副作用较少。肾上腺皮质激素依赖者，使用CsA后大部分病例可取得完全或部分缓解。而肾上腺皮质激素抵抗者也有部分取得部分或完全缓解。CsA与泼尼松0.5mg/kg/d合用，可显著提高缓解率。对接受CsA治疗的MCD患者，应定期监测肾功能。长期使用CsA治疗（超过1年以上者），必要时可重复肾活检以检测有无肾毒性的组织学证据。

    2.局灶阶段性肾小球硬化（FSGS）

    CsA可用于治疗FSGS导致的难治性肾病综合征。对肾上腺皮质激素依赖者，使用CsA疗效较好，对肾上腺皮质激素抵抗者单用CsA则疗效较差。若与泼尼松0.5mg/kg/d合用，则可显著提高疗效。

    3.膜性肾病（MN）

    MN是临床上治疗较困难的一组病例。CsA是MN治疗的选择药物之一。可在其它药物治疗无效时使用，也可作为MN治疗的初始治疗。

    4.IgA及非IgA系膜增殖性肾小球肾炎

    对于肾活检提示为组织学病变轻微的IgA及非IgA系膜增殖性肾小球肾炎，如果肾上腺皮质激素和环磷酰胺治疗失败，可使用CsA治疗。

    二、环孢素A应用于治疗狼疮性肾炎

    CsA治疗狼疮性肾炎有效，Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型狼疮性肾炎患者，CsA与肾上腺皮质激素联合应用可显著减少蛋白尿。长期疗效及安全性有待严格的临床对照研究和随访。

    三、环孢素A用量和浓度监测

    1.CsA治疗肾病综合征时，成人起始剂量一般为4～5mg/kg/d。儿童起始剂量为150mg/m2/d，最大剂量不超过200mg/m2/d。治疗前SCr已不正常者，若认为需要使用时，起始治疗剂量应为2.5mg/kg/d或以下。使用CsA时若SCr较基础值升高30%，则应考虑减量（每次调整0.5～1.0mg/kg/d）。
    2.应综合考虑使用药物剂量与血药浓度两个参数指导剂量调整，成人5mg/kd/d，儿童200mg/m2/d时，即使血药浓度低，增加CsA剂量也会增加毒性。CsA血药浓度在正常范围内并不能排除发生肾毒性的可能。
    3.使用CsA时，应调整血胆固醇在6.5mmol/L以下，胆固醇水平正常时，CsA用量为4～5mg/kg/d，血胆固醇在7.8mmol/L时，则很难达到有效组织浓度。
    4.CsA治疗肾病综合征时疗程为3～6个月，少数患者可用小剂量（≤3mg/kg/d）CsA长期维持，CsA治疗肾病综合征时可有治疗后效应（停药或减量后出现的疗效）。

    四、联合用药

    由于单用CsA治疗后复发率高，临床常需联合用药。与肾上腺皮质激素或其他免疫抑制剂联合使用，可提高CsA的临床疗效。
    1.与肾上腺皮质激素联合使用，即使是小剂量（一般泼尼松0.5mg/kg/d，成人30mg/d）也可增加对治疗的敏感性。
    2.CsA也可与其他免疫抑制剂合用，但要减少其它免疫抑制剂的剂量，并严密观察不良反应。
    3.CsA与小剂量他汀类药物合用是安全的。某些药物如红霉素、新一代的二氢吡啶类钙离子拮抗剂等会增加CsA浓度。但钙离子拮抗剂虽可使CsA浓度升高，但不会增加CsA的肾毒性，且可减少CsA的用量。

    五、环孢素A的不良反应

    1.肾脏不良反应：

    CsA治疗中最重要的问题是其肾毒性，CsA可引起肾小管间质及肾血管的结构和功能改变，导致肾间质纤维化、血管钙化、肾小球硬化等，即使CsA血清浓度正常也可发生上述改变。CsA急性肾毒性与肾血流量的下降有关，这种功能性的肾毒性通常不会引起永久性的肾损害。急性CsA肾毒性多呈剂量依赖性，CsA减量或停用后可以恢复。慢性CsA肾毒性是CsA治疗的主要不良反应，主要表现为肾内小血管硬化和条索状的间质纤维化。

    2.肝脏不良反应：

    CsA致肝损害的发生率为5%～10%，多发生在用药3个月内。

    3.环孢素相关性高血压：

    使用CsA过程中10%～14%患者可发生高血压，原无高血压者用药后血压升高超出正常范围，或是用CsA前，原降压药可控制的血压，使用CsA后变为不可控制。一般加用降压药或调整降压药剂量后，CsA导致的高血压可控制。

    4.其它不良反应：

    包括胃肠道不适及腹泻，高尿酸血症及痛风，血糖升高（少于2%），多毛，齿龈增生，震颤，感染等，长期使用有引起肿瘤的报道。
    对肾功能不全、严重高血压或有明显肾间质小管损伤者，应用CsA要慎重。有尚未控制的感染或恶性肿瘤的患者不宜使用CsA。长期使用CsA应注意监测肝肾功能和血药浓度。