三种常见性发育异常的临床合理用药

    正常的性决定和性分化是一有序的过程，涉及受精时合子内染色体（遗传）性别的成功确立、由遗传性别确立的性腺（原发）性别、由性腺性别调控的生殖器官及表型性别。在青春期，性别特异的第二性征发育强化和凸现了这种性差异表现。这些过程由无数个位于性染色体和常染色体的不同基因通过不同的机制调节，包括组成因子、性腺甾体、肽类激素和组织受体等，任何一个部位出现异常将导致性分化和发育的异常。性发育异常临床并不少见，临床上除诊断有一定困难外，治疗上如何选择最佳的治疗方法、最合适的治疗时机、最适当的药物类型和剂量也十分讲究，并且这类患者均涉及激素（主要是性激素和肾上腺皮质激素）的用药问题。本文将介绍三种最常见的性发育异常的临床激素用药问题，并可类推到其它的性发育异常疾病。

    一、雄激素不敏感综合征

    雄激素不敏感综合征临床较为少见，占原发闭经的6～10%，发病率为出生男孩的1/64,000～1/20,000。其染色体为46,XY，性腺为睾丸，分泌的睾酮与雌二醇水平也均在正常男性范围，但由于雄激素受体的异常，导致雄激素的正常效应全部或部分丧失而出现多种临床表现，可从完全的女性表型到男性表型仅有男性化不足或不育。临床根据患者有无男性化表现，将AIS患者分为无男性化表现的完全型（CAIS）和有男性化表现的不完全型（IAIS）两大类。AIS是一种X??连锁隐性遗传疾病。

    发育不全或位置异常的睾丸容易发生肿瘤已成为共识。AIS诊断明确后，如按女性生活，为预防性腺发生恶变，需行性腺切除手术。术后主张雌激素替代疗法（ERT）以维持患者的第二性征和防止骨质疏松。但研究发现，尽管CAIS患者分泌的睾酮均在男性正常范围，雌二醇在男性范围或稍高于正常男性（但显著低于女性正常范围），但手术切除性腺前已存在有骨密度减少，术后使用了ERT也仍存在骨密度下降，而在不完全型患者则骨密度的问题不大。在CAIS患者中，单纯加用雌激素效果不满意，其原因尚不清楚。是否与剂量太小有关？有研究认为在CAIS中可能需要比通常绝经早期防止骨量丢失的大的ERT剂量。但也有报告显示，即使增加雌激素剂量，单用雌激素也不能显著增加骨密度，提示合适的雌激素应用也不能替代雄激素对骨量维持的重要作用。应用利维爱也不能增加骨密度，进一步提示骨对雄激素的抵抗作用。我们现正对新诊治的CAIS患者采用术后雌激素加用二磷酸盐的方法进行前瞻性研究，但需较长的时间才能得到足够的数据。因此临床医生在AIS患者术后ERT的治疗过程中，应及时发现和纠正骨量减少，并密切随诊观察骨密度的变化，适时、适当地辅以其它治疗，防止骨质疏松和骨折的发生。

    二、先天性卵巢发育不全

    又称为Turner综合征，临床特征为个矮（低于同龄平均身高值的2.5SD以上）、性腺发育不全合并躯体特征、青春期延迟和血浆促性腺激素水平升高。发生率为新生婴儿的10.7/100,000或女婴的22.2/100,000，是一种最为常见的性发育异常。其病因为性染色体缺一个X或性染色体结构异常，亦可有多种嵌合型。虽然许多严重受累的45,X个体有明显的异常表现特征（淋巴水肿、颈背部皮肤松褶），在出生时或在婴儿早期就可被识别，但在受累不太严重的患者，其诊断可能被延迟到儿童期出现个矮或到青春期后没有出现第二性征才被发现。早期诊断对更理想的长期处理、治疗和咨询是重要的。

    治疗的目的是增加身高，刺激乳房与生殖器发育。后两者的治疗效果较好，而如何增加身高是治疗的难点。

    （1）生长激素疗法
    尽管绝大多数Turner患者并不缺乏生长激素（GH），但目前GH治疗Turner仍是一种较为热门的治疗方法。Rosenfeld等对70例对GH激发性刺激有正常反应的4.7～12.4岁的患者进行研究，每周3次0.125mg/kg GH皮下注射，3年后改为每天接受GH治疗，但每周0.375mg/kg的剂量未改变。完成治疗的患者平均身高为151.7cm，超过预计身高和同期对照平均身高9cm。单独的GH治疗开始足够早时，大多数女孩会从中受益，一些会达到正常的最终身高。根据患者对常规剂量的反应，采用个体化的GH剂量非常重要。与患者和其父母讨论GH治疗时应谨慎，包括其效果和副反应。超生理剂量的GH诱导胰岛素抵抗但没有高血糖；增加的胰岛素值在停止GH治疗后恢复到正常范围。反应的差异似乎与开始治疗的实际年龄、治疗持续的时间、应用GH的剂量和频率以及父母的身高等有关。其缺点是价格昂贵，并需注射治疗，尚难以广泛推广。

    （2）雄激素疗法：单用雄激素促进身高，剂两小时效果不明显，剂量大时虽有效，但副作用大，主要为男性化和糖耐量受损等；用雄激素促进身高，应在8岁后再用，一般在11岁左右骨骺愈合前用。可用苯丙酸诺龙25mg肌肉注射，每2周1次，3～6个月，停药半年，骨骺未愈合可重复治疗。

    （3）雌激素疗法：单用雌激素容易引起生长板的早期愈合，从而限制骨的生长，抑制生长潜能。因此雌激素的应用时间非常关键，一般12岁之前不用，最好在15岁后用。国外报告给予低剂量结合雌激素，生长速度短时间内有加速，但治疗12月后又下降至治疗前的速度，最终身高与对照组患者没有区别。用雌激素刺激乳房和生殖器发育效果良好，但需长期使用。一般先促进身高，骨骺愈合后再用雌激素使乳房和生殖器发育。对有子宫的Turner综合征患者应采用雌孕激素周期疗法，能来月经，并从小剂量开始。可用结合雌激素（倍美力） 0.3mg～0.625mg/日，促使乳房发育。

    （4）雌激素＋雄激素疗法：骨的形成需雌、雄两种激素的作用。近年来北京协和医院试用利维爱（7-甲基异炔诺酮）治疗Turner综合征患者，取得肯定的身高增长。采用隔日或每日1.25mg利维爱治疗，治疗24～36个月后的身高增长6.5～12.5cm，平均增长9.6±2.7cm。利维爱进入体内后代谢为△4异构体、3α-OH和3β-OH代谢物。△4异构体具有雄激素和孕激素活性，而羟基代谢物有雌激素作用。研究发现青春前期少量雌激素对GH分泌及清除有刺激作用，并且雌激素对GH分泌活性的调节是剂量依赖性的，低剂量刺激肝产生IGF-1，而高剂量抑制其生成。雄激素在围青春期也对垂体分泌GH有刺激作用。利维爱具有较强的雄激素活性和较弱的雌激素活性，与启动青春期发育所需相符，其良好治疗的效果，可能是从某种程度上模拟了青春期启动时的激素改变，或通过其雄激素和雌激素作用刺激GH的产生和分泌，进而通过IGF-I作用于骨而发挥其促生长作用，其真正机制尚不清楚。研究尚显示身高增长与利维爱的使用方法有关，包括治疗的剂量、开始的年龄和持续的时间等。提前利维爱治疗开始的时间，从8～9岁开始，并延长治疗的时间直到骨骺愈合，有可能提高最终的身高，需要前瞻性的随机病例对照研究。由于口服方便，价格较为便宜，是一种有希望的治疗方法。

    Turner患者，需长期激素替代治疗，并需长期随诊观察是否可纠正骨质疏松。必要时加用其他治疗骨质疏松的药物，如二磷酸盐、选择性雌激素受体调节物等。

    三、先天性肾上腺增生（CAH）

    在肾上腺皮质合成类固醇激素的过程中，皮质醇对下丘脑与垂体起负反馈作用，调节促皮质激素释放激素（CRH）和促肾上腺皮质激素（ACTH）的分泌。当酶缺乏时减少了皮质醇的合成，解除了对ACTH的抑制，ACTH分泌增加反过来又刺激肾上腺皮质增生，造成该酶缺乏之前的代谢物质的积累。21或11β羟化酶缺乏时，雄激素合成分泌增多，在女性中造成女性男性化，在男性中表现为性早熟。女性患者外生殖器可有不同程度的男性化，轻者仅阴蒂稍增大，严重者可有类似男性发育的外生殖器。此外尚有早期生长快、骨骺愈合早等。 21-羟化酶缺乏重型患者除男性化外，尚有失盐的表现。新生儿一般在出生后2个月内出现呕吐、脱水、不进食、体重下降、或伴有休克。血钾高，钠与氯低，尿素氮浓度增高。此征属常染色体隐性遗传病。

    出生时外生殖器模糊不易确定性别时，应进行系统全面的检查，包括染色体检查，以明确病因，以选择适当的性别生活。治疗的基本原理是补充足量肾上腺皮质激素以抑制CRH-ACTH的分泌，从而抑制肾上腺产生过多的雄激素，纠正电解质平衡紊乱并阻止骨骺过早愈合。

    对于婴儿或儿童的失盐型急性肾上腺皮质危象，应该静脉输注生理盐水以恢复和维持血管和电解质的稳态。皮质激素的替代治疗初期需要静脉使用氢化可的松，随后可以改成口服，联合使用氟氢可的松作为盐皮质激素的替代治疗。根据血浆电解质的水平、脱水程度、体重和血压可调整盐皮质激素的剂量和使用次数以及静脉补液的量与类型。

    疗效与开始治疗的时间有密切关系，若在2岁以内诊断而开始治疗，就能较好地控制阴蒂继续增大与其它男性化的发展，可抑制骨骺过早愈合而造成身材较矮。值得注意的是，一项随机前瞻性研究显示，每日较低剂量氢化可的松治疗的患者身高增长速度高于较高剂量的患者，它显示应用较低剂量的氢化可的松可以避免过多的糖皮质激素对生长的抑制。降低血浆17羟孕酮的浓度，控制在400－1000ng/dL水平即可，没必要使用过大剂量的糖皮质激素将之降至正常范围。

    甾体的替代治疗通常在开始的7-10天用超过维持的剂量来抑制快速升高的ACTH水平以及引起的高雄激素血症并缩小增生的肾上腺的体积。以后的治疗需要综合应用多项临床指标进行监测，如生长速度、糖皮质激素过多的体征、骨龄测定的骨成熟情况。17-羟孕酮是监测疾病控制的一个敏感指标。连续的血浆雄烯二酮和睾酮的测定在儿童和女性中的监测也是有用的。此外，芳香化酶抑制剂，可以阻止外周雌激素的产生，有希望用于治疗，有利于最终的身高。基因治疗也可能是未来治疗CAH的重要措施。

    在生育期妇女，可通过调节糖皮质激素的剂量而达到排卵，增加女性患者的生育机会。糖皮质激素的使用在妊娠期也是很重要的，妊娠期建议使用能被胎盘的11－β羟基甾体脱氢酶II代谢的糖皮质激素（如：氢化可的松，醋酸可的松，强的松，甲基强的松龙，而非地塞米松）。定期评估患者的临床状态、血清电解质、血浆雄激素水平来决定是否需要增加糖皮质激素或者盐皮质激素治疗。建议孕早期每6周测定一次血浆睾酮和游离睾酮水平，此后每6至8周测定一次。游离睾酮的水平应控制在妊娠正常高限以内，但是治疗应该个体化。应避免过大剂量的糖皮质激素引起的库欣样效应。超声确定胎儿的性别对于指导治疗是有帮助的，因为母亲雄激素过多对男性胎儿的影响不大。分娩期应使用应激剂量的糖皮质激素治疗。