糖皮质激素在肾脏疾病中的规范应用

    免疫异常是众多肾脏疾病的重要发病机制，免疫调节或免疫抑制是治疗这些肾脏疾病的重要方法。自1935年第一个糖皮质激素可的松发现已来，糖皮质激素的种类不断增多，由于它们确切而强大的抗炎和免疫抑制作用，在肾脏病临床治疗中应用十分广泛。糖皮质激素的应用有严格适应症，使用不当会造成严重的副作用，因此有必要规范糖皮质激素的使用。

    一、糖皮质激素的定义

    糖皮质激素（Glucocorticoid,GC）是由肾上腺皮质束状带合成和分泌的一类激素的总称，其特征是具有21个碳原子的典型的固醇结构，其代表是皮质醇。正常人体每天皮质醇的分泌量约20mg，由下丘脑-垂体轴（HPA）通过促肾上腺皮质激素（ACTH）控制，具有24小时的生物节律，凌晨血浆内浓度最低，随后血浓度升高，上午8点左右血浓度最高。

    二、糖皮质激素的作用机理

    主要包括四个方面，不同剂量和用法时，作用机制和途径不完全相同。小剂量时，糖皮质激素主要通过与其受体结合而调节相关基因的转录和蛋白表达，起效较慢。大剂量使用时，则可通过与糖皮质激素受体结合后的非基因效应、与膜受体结合后的生化效应和与低亲和力受体结合而发挥作用，起效快。见附件1-1。

    三、糖皮质激素的作用

    糖皮质激素作用广泛而复杂，且随剂量不同而异。生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响物质代谢过程，超生理剂量的糖皮质激素尚有抗炎、免疫抑制等药理作用。见附件1-2。

    四、糖皮质激素的种类和临床选择

    糖皮质激素的种类繁多，可根据半衰期不同分成短效、中效和长效三种。
    短效：生物半衰期6～12h，如可的松、氢化可的松；
    中效：生物半衰期12～36h，如泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙；
    长效：生物半衰期48～72h，如地塞米松、倍他米松。

    糖皮质激素分子结构的微小改变会对其作用产生很大影响。糖皮质激素的基本结构是由21个碳原子组成的固醇结构，泼尼松、泼尼松龙、地塞米松、甲泼尼龙的C1=C2为双键结构，使糖皮质激素作用增强而盐皮质激素作用下降，抗炎作用增加。氢化可的松则无结构。C6位甲基化（如甲泼尼龙），可使亲脂性增加，组织渗透性提高，从而使药物能够快速到达作用靶位，起效迅速、抗炎活性增加。另外，C11位羟基化（泼尼松龙、甲泼尼龙和氢化可的松等）则为活性形式，无需肝脏转化，肝脏疾病时使用一方面不会增加肝脏负担，另一方面也不会因肝脏转化减少而影响药物的作用；泼尼松则C11位尚未羟基化，必须通过肝脏转化，在肝功能损害时应避免使用。地塞米松C9位氟化，虽然抗炎活性增强，但对轴抑制增加，肌肉毒性增加，而泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙则无氟化。

    目前，在肾脏病临床治疗上最为常用的是中效糖皮质激素制剂，即泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙。其中甲泼尼龙具有以下药理学特性和优点，是较为理想的糖皮质激素制剂之一。
    ①C6位甲基化使其亲脂性增强，能快速到达作用部位；
    ②为一种活性药物，不需经肝脏转化；
    ③与血浆蛋白的结合较少，血浆游离成分较多，而只有游离的糖皮质激素才有药理学活性，因此甲泼尼龙有效药物浓度较高，有利于发挥治疗作用；
    ④与受体的亲和力最高，而通常情况下糖皮质激素的抗炎和免疫调节等作用主要是通过糖皮质激素受体介导的；
    ⑤与蛋白的结合为一种恒定的线性关系，其游离部分始终与剂量成正比，对一个确定的剂量，有效浓度是已知的，因此可以通过这一线性关系来预测激素剂量的改变而带来的血浆游离糖皮质激素的变化，并进一步预估对患者病情所带来的影响；而泼尼松龙与蛋白的结合为非线性关系，随着药物剂量降低，与蛋白的结合逐渐增多，而游离活性药物逐渐减少；
    ⑥甲泼尼龙的血浆清除率稳定，不会随时间的延长而增加，而泼尼松龙的血浆清除率随着用药时间的延长而明显增加，因此长期用药时泼尼松有效血药浓度下降；
    ⑦盐皮质激素样作用弱，水钠潴留副作用较小。糖皮质激素分子结构和药理学特性的不同可能带来临床疗效及安全性的差异。有报道在肾移植术后患者应用甲泼尼龙组长期肾存活率显著高于泼尼松龙组。

    五、糖皮质激素应用的注意事项

    有以下情况一般不使用糖皮质激素，包括活动性消化性溃疡、肝硬化和门脉高压引起的消化道大出血、新近接受胃肠吻合术。

    有以下情况时使用糖皮质激素应严格掌握指征，用药过程中密切随访，及时防止副作用，包括严重感染（病毒、细菌、真菌和活动性结核等），严重的骨质疏松，严重糖尿病，严重高血压，精神病，青光眼，病毒性肝炎。

    六、糖皮质激素的应用方法

    1.口服用药：成人口服剂量一般不超过1mg/kg泼尼松（龙）（最大剂量不超过80mg/d）或甲泼尼龙0.8mg/kg·d。建议清晨一次顿服，以最大限度地减少对HPA的抑制作用。

    逐步减量，减量时也可采取隔日清晨顿服。

    2.静脉用药：严重水肿时，因胃肠道水肿影响糖皮质激素的吸收，可采用静脉用药。病情严重时也可应用甲泼尼龙静脉冲击治疗，剂量250-1000mg/d×3天，必要时重复1-2个疗程。糖皮质激素冲击治疗应严格掌握指证和剂量，严密观察并及时防止副作用，一般情况下建议剂量为250-500mg/d。

    七、激素治疗反应的判断

    在肾病综合征时，根据应用激素后患者蛋白尿量的变化判断治疗反应。
    1.激素敏感：足量泼尼松（龙）1mg/kg·d或甲泼尼龙0.8mg/kg·d治疗8周内，连续三天尿蛋白<0.3g/24h。局灶阶段性肾小球硬化患者对糖皮质激素的治疗反应较慢，有学者提出对于局灶阶段性肾小球硬化，判断激素疗效的时间可延长到16周。
    2.激素依赖：激素治疗有效，激素减量过程中或停药后2周内复发，连续2次以上。
    3.激素抵抗：使用足量泼尼松（龙）1mg/kg·d或甲泼尼龙0.8mg/kg·d 8周无效，局灶阶段性肾小球硬化的判断时间可延长为16周。

    八、糖皮质激素的副作用

    糖皮质激素的副作用取决于剂量和时间。一般大剂量或长期应用易出现副作用。主要副作用包括：
    1.肾上腺：肾上腺萎缩，库欣综合征；
    2.心血管系统：高脂血症，高血压，动脉粥样硬化、血栓形成；
    3.中枢神经系统：行为、认知、记忆和精神改变；
    4.胃肠道系统：胃肠道出血，胰腺炎，消化性溃疡；
    5.免疫系统：免疫力低下，易患感染尤其是重症感染；
    6.皮肤：萎缩，伤口愈合延迟，红斑，多毛，口周皮炎，糖皮质激素诱发的痤疮、紫纹和毛细血管扩张等；
    7.骨骼肌肉系统：骨坏死，肌萎缩，骨质疏松症，长骨生长延缓；
    8.眼：白内障，青光眼；
    9.肾：水钠潴留，低钾血症；
    10.内分泌系统：对内源性垂体－下丘脑轴的抑制导致肾上腺萎缩和肾上腺皮质功能低下，类固醇性糖尿病；
    11.生殖系统：青春期延迟，胎儿发育迟缓。性腺机能减退改变。

    九、糖皮质激素在常见肾脏疾病中的应用

    一般建议在肾活检明确病理诊断的基础上结合病因和临床特点决定是否应用糖皮质激素，选择合适的种类、剂量、使用方法和时间。需密切评估疗效、不良反应，根据病情及时调整治疗方案。

    1.适应症
    （1）肾小球疾病
    ①原发性肾小球疾病
    微小病变肾病
    局灶阶段性肾小球硬化
    膜性肾病
    膜增生性肾炎
    IgA肾病和系膜增殖性肾炎
    新月体肾炎
    ②继发性肾小球疾病
    狼疮性肾炎
    系统性血管炎（SV）：如MPA，
    其它：干燥综合征、类风湿性关节炎、紫癜性肾炎等
    （2）肾小管-间质疾病
    包括特发性间质性肾炎、系统性红斑狼疮和干燥综合征等所致小管间质性肾炎、药物引起的小管间质性肾炎。
    （3）肾移植排异反应的防止

#p#副标题#e#

    2.原发性肾小球疾病
    （1）微小病变肾病
    糖皮质激素对微小病变肾病治疗效果较好。但随着患者年龄增加，糖皮质激素的有效率有下降趋势。
    对儿童MCD-NS，推荐泼尼松（龙）口服60mg/m2·d（不超过80 mg/d）或甲泼尼龙mg/m2·d，治疗4-6周后（90%的患者尿蛋白可以转阴），改为隔日泼尼松（龙）40mg/m2，或甲泼尼龙32 mg/m2，标准疗程是8周，但停药后复发率高，可延长维持治疗用药时间。隔日疗法治疗4周后，每月减少隔日治疗剂量的25%，总疗程6个月以上，可减少复发率。
    成人近25%的肾病综合征患者为MCD，糖皮质激素疗效较儿童略差，常需要更长时间的糖皮质激素治疗。治疗起始剂量以泼尼松（龙）1mg/kg·d（最大剂量不超过80mg/d）或甲泼尼龙0.8mg/kg·d。约60％成人患者于足量激素治疗8周获得缓解，尚有15％－20％患者于治疗后12-16周获得缓解。故如足量激素治疗8周尿蛋白虽有明显减少，但尚未获得完全缓解时，如未出现明显的激素副作用，在排除可逆因素和合并症，可适当延长足量激素治疗的疗程（最多不超过12-16周），但必须严密观察并及时防止副作用。完全缓解2周后开始减量，每2周减去原剂量的5％～10％。并以每日或隔日5mg～10mg或甲泼尼龙4mg-8mg，维持相当长时间后再停药，根据病情选择疗程，一般总疗程不短于4-6个月。
    （2）局灶阶段性肾小球硬化
    对于表现为肾病综合征的局灶阶段性肾小球硬化患者，糖皮质激素治疗方案可参照微小病变肾病，但维持治疗时间需酌情延长。单纯激素治疗疗效常有限，且起效较慢，部分和完全缓解率仅15％－40％，成人中位完全缓解时间为3-4个月。对于激素依赖或反复复发的患者，需加用免疫抑制剂治疗。
    （3）膜性肾病
    特发性MN约占成人NS的30％，其中40%-50％病变呈良性进展，25％有自愈倾向，约25％进展至终末期肾病。单用糖皮质激素治疗常常无效或疗效非常有限，应联合使用免疫抑制剂。一般主张表现为严重肾病综合征、肾功能减退时使用糖皮质激素。糖皮质激素剂量为泼尼松（龙）0.5-1mg/kg·d或甲泼尼龙0.4-0.8mg/kg·d，如治疗获得完全或部分缓解，则激素酌情减量并维持，总疗程至少6-12月。
    （4）膜增生性肾小球肾炎
    膜增生性肾小球肾炎，也称为系膜毛细血管性肾小球肾炎，糖皮质激素和免疫抑制剂治疗原发性膜增生性肾小球肾炎（MPGN）的疗效不肯定，目前也无较为统一的治疗方案。糖皮质激素治疗可能对改善I型MPGN患者的肾功能有效，尤其对儿童。
    （5）IgA肾病
    原发性IgA肾病的临床和病理表现多样，应根据肾脏病理和临床情况选择适当治疗方法，强调激素联合其它药物（免疫及非免疫药物）的综合治疗。
    尿蛋白定量小于1.0g/24hr的患者，尚无足够证据表明糖皮质激素治疗有效。
    24 h尿蛋白定量介于1.0g-3.5 g，如肾功能正常时，可应用糖皮质激素；如肾功能减退，肾活检病理为活动性的、增殖性病变为主，可以考虑糖皮质激素治疗或联合应用免疫抑制剂。糖皮质激素用法为：泼尼松（龙）0.5-1.0mg/kg·d或甲泼尼龙0.4-0.8mg/kg·d，持续给药6－8周后逐渐减量，减量至每日或隔日5mg～10mg时维持。总疗程为6个月或更长时间。
    尿蛋白定量≥3.5g/24h，临床为肾病综合征、病理表现轻微者，治疗同MCD。若病理提示严重的肾小球硬化及间质纤维化，则糖皮质激素疗效常较差，如用药后尿蛋白无明显减少，则根据病情及时减量并停药。
    临床表现为急进性肾炎，肾病理提示为IgAN-新月体肾炎类型的，治疗同急进性肾炎，需用甲泼尼龙冲击治疗。甲泼尼龙0.5～1g/d冲击3天，根据病情可重复l～2个疗程，然后予泼尼松（龙）0.6-1.0mg/kg或甲泼尼龙0.5-0.8mg/kg口服治疗，疗程同上。
    临床表现为单纯性镜下血尿，不主张用激素治疗。
    肾功能检查明显减退，病理表现为重度慢性硬化性病变，不建议激素治疗
    （6）新月体肾炎：必须根据肾活检分型治疗。根据免疫病理分为三型，各型有不同的病因。
    I型：抗GBM型。足量糖皮质激素（泼尼松（龙）每日1mg/kg或甲泼尼龙每日0.8mg/kg），或先给予甲泼尼龙250-1000mg/d，可根据病情重复使用甲泼尼龙冲击，继之足量糖皮质激素治疗，联合其它免疫抑制剂。根据病情决定维持治疗时间。同时可进行血浆置换或免疫吸附治疗。
    II型：免疫复合物型。可见于原发性肾炎，如IgA肾病、链球菌感染后肾炎等，或继发特性肾炎，如狼疮性肾炎、过敏性紫癜性肾炎、冷球蛋白血症性肾炎等。少部分原因不明，即特发性。建议糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗，具体用法参见I型新月体肾炎。
    III型：参照系统性血管炎。
    （7）其它：急性链球菌感染后肾炎（除病理表现为II型新月体肾炎外）一般不用激素治疗。

    3、继发性肾小球疾病

    （1）狼疮性肾炎
    提倡个体化的治疗方案。以肾病理活检为主要的治疗依据。需要定期评价治疗效果，单一激素口服治疗可能效果并不完全满意，必要时应糖皮质激素冲击治疗或加用其他免疫抑制剂。
    ①I型、II型：对于尿液检查正常或改变极轻微者，不需针对狼疮性肾炎给予特殊治疗。
    若有肾外症状可据其严重程度决定糖皮质激素应用剂量及是否需联合应用其它免疫抑制剂。
    ②III型和IV型：糖皮质激素为基本治疗药物，可根据病情联合使用其它免疫抑制剂。治疗分为诱导治疗和维持治疗。前者主要处理狼疮活动引起的严重情况，应用较大剂量的糖皮质激素和免疫抑制剂；后者为一种长期治疗，主要是维持缓解、预防复发、保护肾功能，小剂量糖皮质激素联合免疫抑制剂，需避免治疗的不良反应。
    轻至中度III型LN：病理表现为轻至中度的局灶阶段性系膜增生，累及的肾小球少，没有明显的袢坏死、新月体形成等活动性病变。可给予泼尼松（龙）1mg/kg·d或甲泼尼龙每日0.8mg/kg·d口服，共4-8周。如反应良好，可于6月内缓慢减量至每日或隔日泼尼松（龙）5mg-10mg或甲泼尼龙4mg-8mg维持。如对糖皮质激素抵抗，可加用免疫抑制剂。
    重度III型LN：有严重的阶段性病变，有袢坏死及新月体形成，治疗同IV型LN。
    IV型LN：可给予泼尼松（龙）1mg/kg·d或甲泼尼龙0.8mg/kg·d,需要联合使用免疫抑制剂。有以下情况者适合甲泼尼龙静脉冲击治疗。（a）临床表现为快速进展性肾炎综合征；（b）肾活检显示肾小球有大量细胞浸润及免疫复合物沉积、伴细胞性新月体、袢坏死；（c）严重血细胞减少（系统性红斑狼疮所致）、心肌炎、心包炎、狼疮性肺炎、肺出血（需排除感染）、狼疮性脑病、狼疮危象及严重皮损。具体用法为甲泼尼龙250-1000mg/d静脉滴注，连续3天为一疗程，必要时重复。冲击治疗后予泼尼松（龙）0.5-1mg/kg·d或甲泼尼龙0.4-0.8mg/kg·d。维持期采用每日或隔日泼尼松（龙）5mg-10mg或甲泼尼龙4mg-8mg，并联合免疫抑制剂治疗。
    ③V型LN：单纯V型LN如不伴肾病综合征，可给予每日泼尼松（龙）1mg/kg或甲泼尼龙0.8mg/kg，共8周。有反应者3-4月内缓慢减量至每日或隔日泼尼松（龙）5-10mg或甲泼尼龙4-8mg。疗效不佳时应加用免疫抑制剂。如伴有肾病综合征，则开始治疗时就采用糖皮质激素联合免疫抑制剂。
    ④VI型LN：肾小球硬化型。一般不使用激素治疗。如有LN以外的SLE活动可用糖皮质激素或联合免疫抑制剂治疗。
    （2）系统性血管炎：绝大多数成人寡免疫复合物性系统性小血管炎与ANCA相关，累及肾脏，表现为III型即寡免疫复合物的新月体肾炎。
    足量糖皮质激素（如泼尼松（龙）每日1mg/kg，或甲泼尼龙每日0.8mg/kg）治疗4-8周后逐渐减量，一般于6月后减量至每日或隔日泼尼松（龙）5mg-15mg或甲泼尼龙维持治疗，同时合用免疫抑制剂，总疗程一般不短于12个月，必要时可延长维持治疗时间。
    对重症患者可给予甲泼尼龙冲击（250-1000mg/d，连续应用3天）治疗，并血浆置换或免疫吸附。

    4.肾小管-间质疾病

    根据不同病因和病情严重程度给予相应的治疗。
    （1）特发性急性间质性肾炎：可给予泼尼松（龙）1mg/kg·d或甲泼尼龙0.8mg/kg·d，周病情好转后逐渐减量和维持治疗，部分患者治疗4-6周可以停药，一些继发于系统疾病者需根据病情决定维持治疗时间。如单纯激素治疗反应不佳，可考虑联合免疫抑制剂治疗。
    （2）药物所致急性小管间质肾炎：首先应停用可疑药物，对于出现明显肾功能损伤者，伴肾间质明显炎症细胞浸润时，可给予泼尼松（龙）0.5-1mg/kg·d或甲泼尼龙0.4-0.8mg/kg·d治疗，2-4周病情好转后逐渐减量，一般总疗程1-4月。明显肾衰竭时可考虑激素冲击治疗。如单纯激素治疗反应不佳，可考虑联合免疫抑制剂治疗。
    （3）慢性间质性肾炎：根据不同病因、病情给予相应治疗，少数情况如干燥综合征、结节病、药物所致者，可考虑激素治疗。

    5.肾移植排异反应的防止

    免疫抑制剂治疗是预防和治疗排异反应的主要措施，也是移植肾长期存活的关键。糖皮质激素是肾移植免疫抑制治疗的基础药物，剂量和用法各单位不一。一般于手术前即刻或手术时给予甲泼尼龙240-1000mg静脉滴注，以后很快减量，口服维持，术后一周左右减为每日泼尼松（龙）30mg或甲泼尼龙24mg。术后1－6月每日泼尼松（龙）剂量为10－20mg或甲泼尼龙8－12mg。如病情稳定6-12月，可逐渐减量至泼尼松（龙）10-15mg或甲泼尼龙8-12mg每日或隔日维持。1年后维持剂量每日泼尼松（龙）5－10mg或甲泼尼龙4－8mg。需同时应用其它免疫抑制剂如环孢素A或他克莫司、霉酚酸酯或硫唑嘌呤等。当出现急性排异反应时，可静脉给予甲泼尼龙500-1000mg/d冲击治疗3-5天，对抵抗激素的难治性排异，则改为抗淋巴细胞球蛋白（ALG）或单克隆抗体（OKT3）。