肾移植后常见内科并发症及处理原则

导读（一）感染 肾移植受体术后终身服用免疫抑制剂，容易发生感染。常见的病原体和条件病原体包括细菌、真菌、病毒、原虫、寄生虫等。临床表现可以不典型，有时与严重程度不相符，易造成延误诊断导致治疗不及时。 1.呼吸道感染 肺部感染是肾移植受体术后最常见的

    （一）感染

    肾移植受体术后终身服用免疫抑制剂，容易发生感染。常见的病原体和条件病原体包括细菌、真菌、病毒、原虫、寄生虫等。临床表现可以不典型，有时与严重程度不相符，易造成延误诊断导致治疗不及时。

    1.呼吸道感染

    肺部感染是肾移植受体术后最常见的内科并发症之一，病原体除一般常见的细菌外，流感病毒也较为常见。但临床应特别注意巨细胞病毒（CMV）、卡氏肺孢子虫、结核菌等特异性感染，CMV感染以术后2~4个月为发病高峰，临床表现多样，轻者无症状，重者可致死。常见的临床表现有发热，热型不规则，可以高热，伴有多汗、消瘦。累及肺部有咳嗽，多为干咳，呼吸困难，较早出现低氧血症，Ｘ线或CT表现为间质性肺炎。治疗应减少甚至停用免疫抑制剂，加强支持治疗。需尽早使用抗病毒治疗，同时可以静脉滴注大剂量丙种球蛋白，治疗以挽救生命为主要目的。已有研究表明，在肾移植术后常规进行抗病毒预防止疗能显著降低CMV肺炎的发生。卡氏肺孢子虫肺炎发病隐匿，进展快，易导致重症肺炎，治疗应早期使用磺胺类药物。在术后早期预防性使用磺胺类药物，能使术后发生卡氏肺孢子虫肺炎机会大大减少。肺结核病总体发病率不高，但易发生播散性结核和肺外结核，注意利福平类药物可导致环孢素等钙调神经素免疫抑制剂血药浓度显著下降，需要根据浓度进行药物调整。肺部真菌机会性感染发生也较多，应使用敏感的抗真菌药物，注意抗真菌药物可使环孢素等钙调神经素免疫抑制剂血药浓度显著上升。

    2.尿路感染

    肾移植术后，由于患者免疫功能受抑制，同时移植肾输尿管膀胱抗逆流效果差，易发生尿路感染，以革兰阴性杆菌最为常见，可先行经验性用药，后根据细菌药敏结果选用抗生素。

    3.其他感染

    包括中枢神经系统感染，消化道感染等，中枢神经系统感染时症状体征不一定典型，可有发热、头痛等表现，如无禁忌应行腰穿检查，CT检查也有帮助。消化道感染以口腔或食道念珠菌感染常见。此外使用广谱抗生素可导致假膜性肠炎，治疗可用万古霉素等。病毒性肝炎、带状疱疹、单纯疱疹等病毒感染也较为常见。此外EB病毒与淋巴细胞增生性疾病或肝炎相关，人型多瘤病毒与多瘤病毒性肾炎输尿管狭窄、梗阻或脑白质病变有关，乳头状病毒与皮肤疣、角化病甚至皮肤癌有关，治疗包括适当调整免疫抑制剂外，可采取针对病毒的特异性药物治疗。

    （二）肾移植后高血压（post-transplantation hypertension,PTHT）

    PTHT是肾移植术后很常见的内科并发症，其治疗包括针对病因的治疗、降压药物的使用以及移植肾功能的维护。有针对性的病因治疗可以治愈PTHT，例如对移植肾动脉狭窄者，采用经皮腔内血管成形术（PTA）或外科手术，对原位肾导致的PTHT经药物治疗血压仍不能控制时可采取双侧原位肾切除术。应用降压药治疗的基本原则，治疗后血压应控制在<135/85mmHg，目前临床常用药物有：
    ①钙通道阻滞剂（CCB）：是最常用的降压药，大多数移植中心作为首选降压药。注意部分CCB可使环孢素或他可莫司血药浓度增加30%~50%；
    ②利尿剂：可作为容量因素导致高血压的一线治疗药物，也常作为联合降压方案的一线药；
    ③血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）：对肾小球高滤过和肾单位不足引起的高血压能有效降低血压，改善肾血流动力学，能够延缓慢性移植肾肾病的进展。应用ACEI或ARB制剂前应排除移植肾动脉狭窄，并从小剂量开始。

    （三）代谢性疾病

    1.移植后糖尿病（post-transplantation diabetes mellitus,PTDM）

    PTDM和糖耐量降低（IGT）的定义和诊断可以根据美国糖尿病学会（ADA）制定的标准。其治疗包括免疫抑制剂方案的调整，适当减少皮质激素用量甚至停用，应用FK506治疗的PTDM患者，可考虑将FK506换成CsA或雷帕霉素，但注意任何皮质激素的减量或免疫抑制剂的切换都可能增加排异反应的风险。治疗包括非药物治疗，胰岛素和口服降糖药控制血糖等。单一药物控制不佳时可以考虑联合用药。

    2.其他代谢性疾病

   甲状旁腺功能亢进症表现为高钙血症，常发生于移植后的第一周，也可延迟至移植后个月或更长时间出现，短暂高钙血症通常在肾移植后一年内缓解，大多数情况下高钙血症和低磷血症无并发症，自行缓解率高，持续高钙血症或血钙无法降至3.1mmol/L以下，可考虑甲状旁腺大部切除。高尿酸血症和痛风是移植后的常见并发症，可以使用碱化尿液和促进尿酸排泄的药物，别嘌呤醇和硫唑嘌呤应尽量避免同时应用，若必需合用，应减少剂量，并密切监测血白细胞数量。高脂血症：治疗上首先去除病因，改变生活方式，仍不能改善的需要应用药物治疗。

    （四）肾病复发及新发肾病

    1.原发性肾脏疾病复发

    肾移植术后约10%～20%的患者存在原有肾病复发现象。由于各种肾脏病的明确诊断依赖于病理活检，而许多患者缺乏完备的肾活检资料，因此，要准确评估各种肾脏病的复发率及新发比率是非常困难的，这也造成了不同单位研究结果之间的巨大差异。

    局灶阶段性肾小球硬化（FSGS）患者肾移植后复发率为15％～50％。第一次移植后因FSGS复发而失功的患者第二次移植后复发率可达80%。FSGS复发的典型临床表现为术后一月左右出现蛋白尿（常为肾病范围的蛋白尿），少数患者（特别是儿童）可于肾移植数天后即发生。

    膜性肾病的复发率为3%～10%。发生较早（平均为肾移植后10月左右），进展也较快，而且病理表现上与原有肾病表现相似。复发膜性肾病的典型临床表现为肾病范围的蛋白尿，移植肾失功率为30%左右。

    IgA肾病术后复发率为30%～60%。以往认为IgA肾病复发后进展较缓慢，预后较好，但近来研究表明，复发的IgA肾病也可表现为进展迅速的系膜增生性肾小球肾炎，甚至表现为新月体性肾炎，引起移植肾失功。

    膜增生性肾小球肾炎I型（MPGN-I）在移植后复发率为15%～30%，其中有三分之一引起移植肾失功。复发MPGN-I常见临床表现为重度蛋白尿和镜下血尿。部分复发患者可伴有冷球蛋白血症、低补体血症和类风湿因子阳性等肾外表现，但肾外表现在复发患者中发生率不如原发患者。光镜下MPGN-I表现与移植后肾病相似（基底膜双轨，系膜插入等），而电镜下MPGN-I有基底膜电子致密物沉积，移植后肾病则没有。膜增生性肾小球肾炎II型（MPGN－II）在移植后复发率高达80%，其中60%左右表现为蛋白尿及移植肾功能逐渐恶化，而另左右无明显临床症状，仅在重复肾活检时发现。

    总体而言，对于原发肾病复发的治疗缺乏有效的治疗方案，可采用包括调整免疫抑制剂方案，抗凝治疗，使用ACEI或ARB等，部分病理类型如FSGS可采用血浆置换治疗。

    2.继发性肾脏病复发

    包括糖尿病肾病（DN）患者移植后复发。ANCA相关性小血管炎患者术后四年内复发率为25%，其中大部分都为肾外组织发现复发病灶，真正累及肾脏的复发病例少见。系统性红斑狼疮（SLE）在移植后较少复发（复发率为2％～10%），加大免疫抑制剂用量可控制复发。过敏性紫癜性肾炎患者肾移植后5年内复发率为35%，引起移植肾失功率为11%。溶血尿毒综合征（HUS）术后的复发率各家争议较大，大部分研究认为其复发率为10%～40%，但也有研究表明其复发率极低（<5%）。AL和AA型淀粉样变的患者肾移植术后1年内肾组织内的复发率为8%～26%左右，其临床表现为蛋白尿及肾病综合征，移植肾功能缓慢丧失。

    3.新发肾病移植

    肾新发肾病的产生与移植肾缺血、排异损伤、免疫抑制剂的毒副作用、病毒感染等多种因素有关。肾移植术后的新发肾病需与原有肾病复发及慢性移植肾病相区别。与原有肾病复发相比，新发肾病往往发生较晚，进展较慢。新发肾病在许多情况下难以与慢性移植肾病区别开，FSGS、膜性肾病等移植后新发肾病有时就是慢性移植肾病的表现形式。肾移植后常见的新发肾病有FSGS、膜性肾病、MPGN-I、HUS等。肾移植术后新发新月体性肾炎少见，多发生于Alport综合征患者。曾有报道认为抗淋巴细胞球蛋白中存在的抗受者GBM抗体可能引发移植肾新月体性肾炎。根据不同病理类型，可以采用改变免疫抑制剂方案，此外环磷酰胺、血浆置换、激素及潘生丁等药物和技术手段联合治疗移植后新发肾炎有一定疗效。

    （五）移植后肿瘤

    移植后并发肿瘤的类别不仅与患者的年龄、性别、术前所患疾病的种类以及病程有关，而且与术后免疫抑制剂的类型、时间、某些病原体（特别是EB病毒）、乙肝病毒（HBV）感染等密切相关。移植后恶性肿瘤的发生率与普通人群相比明显升高。

    1.常见类别

    （1）移植术后淋巴组织增生性紊乱疾病（PTLD）

    PTLD临床表现复杂多样，可以发生在淋巴结，也可以是淋巴结外，有两种临床类型，一种在移植后早期（<90天）发生，通常表现为EBV感染的广泛性损害；另一种表现为长期的免疫抑制剂应用，可以在移植后存在数年，通常局限在单个器官。

    PTLD的治疗包括部分或全部撤除免疫抑制剂，但大多数以移植肾失功为代价。其他治疗包括干扰素、外科切除、放化疗，以及有EBV感染证据的进行抗病毒治疗。

    （2）其他肿瘤

    泌尿系肿瘤包括肾盂癌、膀胱癌。国外文献报道约占移植术后恶性肿瘤的20%~60%，与国内报道相似。在临床随访中，除移植肾、膀胱外，自体肾也可出现移行细胞癌，临床表现已血尿多见。对于泌尿系肿瘤，在诊断明确后应尽早切除肿瘤，并辅以化疗，同时减少免疫抑制剂剂量。皮肤、口唇部肿瘤主要为鳞状细胞癌（SCC）、基底细胞癌（BCC）、黑素瘤与混合癌。

    少年肾移植受者中黑素瘤的发生率显著高于成年组。在发生转移的肿瘤患者中，成年组中绝大多数来自SCC。而在少年组患者中，各种肿瘤发生转移的机会均较高。

    移植术后肉瘤发生时间较早，其中Kaposi肉瘤在成年和少年移植受体中的发生率均不低。其发病较早，在成年患者中有59%的病例主要累及皮肤和（或）口咽部的黏膜，部分累及内脏。移植后Kaposi肉瘤通过减少甚至停用免疫抑制剂或切换雷帕霉素方案，部分早期患者预后较好，但常造成移植肾失功。

    原发性肝癌在成年和少年患者中的发生率也较高。以肝细胞癌为主，约38%病例血清学检查可发现HBV感染的证据。

    白血病在少年组患者中多见，发病早，约占移植后肿瘤的3%。主要有急性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、T细胞白血病和慢性粒细胞白血病。

    头颈部肿瘤可以生于舌部和口底，可累及腮腺、齿龈和颚部，较少见。

    脑部肿瘤发病较早。有恶性胶质瘤、胶质瘤和神经外胚层肿瘤。其他肿瘤如卵巢癌、睾丸癌、乳腺癌、食管癌、子宫内膜癌、结肠癌及肺癌等，较少见。

    2.预后

   约有37%的移植患者死于肿瘤，病死率较高的肿瘤有肝癌、脑部肿瘤、头颈部肿瘤及白血病等。累及内脏的Kaposi肉瘤病死率也非常高。

    （六）血液系统并发症

    1.肾移植后红细胞增多症

    肾移植后红细胞增多症（post transplantation erythrocytosis,PTE）发生率为10%～15%。多发生在术后1～2年内，男性多于女性，绝大多数发生于移植肾功能良好的患者，肾功能减退后PTE可自发消失。临床症状包括面赤、头痛、乏力、嗜睡、高血压等。临床上因PTE引起严重血栓性疾病的情况较少见。ACEI类药物治疗PTE有效。此外，由于吸烟、应用利尿剂等也是诱发PTE的因素，应劝其戒烟，并尽量减少利尿剂应用。

    2.肾移植后白细胞与血小板减少症

    肾移植后白细胞和血小板减少症多由于服用硫唑嘌呤、骁悉等免疫抑制剂引起骨髓抑制所致。治疗包括减少甚至停用上述药物，并给予维生素B4、叶酸等药物治疗。少数患者可出现急性再障样表现。

    （七）消化系统并发症

    1.肝功能损害

    引起肾移植后肝功能损害的常见原因有：
    （1）各种肝炎病毒（乙丙肝病毒、巨细胞病毒、疱疹病毒等）在免疫抑制状态下活化；
    （2）免疫抑制剂、抗真菌药物、降血脂药物等对肝脏的毒性作用；
    （3）其他因素，如劳累，饮酒等。临床表现轻者往往不明显，可有乏力；严重者可出现皮肤、巩膜黄染、腹水、水肿、皮肤瘙痒等表现。定期肝功能和肝炎血清学指标监测对肾移植后患者非常重要。如有血清学证据提示患者肝功能损害时，应积极寻找原因，并采取减少或停用肝损药物，HBV DNA阳性伴肝损者应及时采取抗病毒治疗，以防肝功能迅速恶化。

    2.其它消化系统并发症

    包括消化道溃疡及出血。以围手术期最多，洛赛克等药物治疗效果良好，必要时可使用生长抑素。急性胰腺炎发生率约为2.3%，而病死率在60%以上。移植后胰腺炎治疗原则同一般胰腺炎，但需特别注意保持水电解质平衡。腹泻大多与移植后应用的药物有关，如霉酚酸酯、他可莫司等，可考虑减少药物剂量，必要时停用或换药治疗。

    （八）骨骼系统

    常见并发症包括骨软化、骨质疏松和骨坏死。其中骨质疏松较为常见，而股骨头坏死为肾移植术后较为严重的并发症之一，与肾移植术后长期服用激素有关，因此对于高危患者有必要减少激素的用量甚或停用，同时补充钙剂和维生素D的治疗。当髋臼软骨明显破坏和股骨头萎陷时，需行全髋关节成形术。

    （九）肾移植术后皮肤疾病

    可分为增生性和感染性两类，其中增生性疾病又可分为良性和恶性两类。恶性增生性皮肤病已在移植后肿瘤一节中叙述，良性增生性疾病包括痤疮、多毛症等。感染性皮肤疾病在这些患者中也相当常见，可表现为疖、痈、脓疱、局部脓肿、丹毒、蜂窝织炎等。和细菌感染一样，皮肤真菌感染较常人更为常见和严重，可由各种类型的真菌引起。病毒感染性皮肤病常见的有单纯疱疹、带状疱疹、疣等。皮肤疾病的治疗可按照皮肤病常规处理，若皮肤病病因与抗排斥药物相关，必要时可减少或停用该药物。