宫缩抑制剂的合理应用

    自发性早产是产科临床工作中常见的妊娠期并发症之一，其致病因素十分复杂。目前有临床及实验室证据支持的病因包括：子宫肌层和胎膜的过分膨胀、蜕膜出血、早熟胎儿内分泌的激活和宫内感染。而宫缩是各种原因所致自发性早产的最终环节，因而抑制子宫收缩是早产治疗的着重点。目前使用的宫缩抑制剂包括β2肾上腺素受体激动剂、硫酸镁、缩宫素受体拮抗剂、钙离子通道阻滞剂、环氧合酶抑制剂、硝酸甘油等。本文就如何在早产治疗过程中恰当合理的选用宫缩抑制剂作一详细阐述。

    1.β2-肾上腺素受体激动剂

    β2-肾上腺素受体激动剂通过结合β2肾上腺素受体引起细胞内cAMP水平升高，激活蛋白激酶，使得肌球蛋白轻链激酶的失活，降低平滑肌收缩性，从而起到抑制宫缩的作用。

    Anotayanonth等的Meta分析（包含11组β肾上腺素受体激动剂的随机对照试验，样本量1320例）表明，与安慰剂组相比，接受β肾上腺素受体激动剂治疗的早产临产孕妇，其48h分娩率下降（RR:0.63;95%CI:0.53~0.75），但用药后7天分娩率无明显下降。另外，β肾上腺素受体激动剂不能降低围产儿死亡率（RR:0.84>95%CI:0.46~1.55）。其中5组试验（包含1174个样本量）表明新生儿死亡率无明显改善（RR:1.00;95%CI:0.48~2.09）；8组试验（包含1239个样本量）表明β肾上腺素受体激动剂不能降低新生儿呼吸窘迫综合征发生率（RR:0.87;95%CI:0.71~1.08）。因此，尽管β肾上腺素受体激动剂能延长孕周并降低近期发生早产的风险，但没有证据表明其能降低围产儿发病率和死亡率。

    临床实践经验表明，β2肾上腺素受体激动剂抑制宫缩的功效在各类宫缩抑制剂中是最值得信赖的，因而不少国家和地区将其作为治疗早产的首选药物。但是，由于其在激动β2受体发挥抑制宫缩作用的同时也可兴奋β1受体，因此用药后常出现比较明显的副作用，其中以心血管系统方ICI的副作用尤其明显，从而在一定程度上限制了该类药物的广泛使用。但我们认为鉴于其良好的有效性及价格的可接受性，在有监护条件的医院可以将其作为抑制早产宫缩的首选药物，但必须严格掌握药物的适应症和禁忌证，并在用药期间给予密切监护。

    2.硫酸镁

    硫酸镁最早作为宫缩抑制剂应用于临床是基于1963年Kumar等指出硫酸镁在体内和体外试验中均能降低子宫平滑肌收缩性。硫酸镁通过超极化细胞膜和抑制肌球蛋白轻链激酶活性降低细胞内钙离子浓度，从而降低子宫收缩性。

    作为最早应用于临床的宫缩抑制剂，硫酸镁被认为在高浓度时发挥抑制宫缩的作用。但Cox等于1990年进行的随机对照试验表明，作为宫缩抑制剂，硫酸镁不能延长孕周。Crowther等的Meta分析（包含11个随机对照实验，共881个样本量）表明，与安慰剂组相比，应用硫酸镁后的48h分娩率无明显差异（RR:O.85;95%CI:O.58~1.25）。其中7个试验（样本量727）表明，硫酸镁治疗后的围产儿死亡风险增加（RR:2.82;95%CI:1.20~6.62）。Han等的Met分析（包含4个试验，共442个样本量）也指出应用硫酸镁治疗的早产发生率与安慰剂组及不治疗组无明显差异（RR:1.OS;95%CI:0.8~1.4）。

    目前普遍认为，硫酸镁抑制宫缩的有效性不及β肾上腺素受体激动剂，但既往多数令家均认为该类药物的安全性较高，故在临床中仍被广泛应用。可近年已有学者一提出该药亦可能存在一定的副作用，对胎儿的安全性仍有待进一步考量，并对其抑制宫缩作用的确切性提出疑问，因此Grimes等提出摒弃该药用于早产治疗的观点。目前这一观点尚需进一步论证。

    我们认为，鉴于该药有一定抑制宫缩的效果，在一些缺乏对心血管系统监护条件的医院，尤其是一级医院内仍可作为首选；_另也可作为对不适合使用β肾上腺素受体激动剂的患者一的替代。

    3.缩宫素受体拮抗剂

    在正常分娩中，缩宫素刺激诱导磷酸肌醇三磷酸腺昔转化为三磷酸肌醇（其结合在一种存在于肌浆网的蛋白），使钙离子释放进入细胞质而导致平滑肌收缩。缩宫素受体拮抗剂竞争性结合位于子宫肌层和蜕膜的缩宫素受体，阻止细胞内钙离子增加，从而松弛平滑肌。Shim等的试验（共128个样本量）指出，与β肾上腺素受体激动剂相比，接受缩宫素受体拮抗剂阿托西班治疗的孕妇（孕24~33+6周），其用药后48h（OR:0.79;95%CI:0.20~3.08）及7天（OR:1.19;95%CI:0.38~3.75）分娩率无明显差异，在早产儿预后方面亦无明显差异；日用药7天后，缩宫素受体拮抗剂阿托西班抑制宫缩的效果明显好于前者（0R:2.83;95%CI:1.37~5.84），并日用药副作用更少（7.9%比70.8%，P<0.0001）。Wex等的Meta分析也指出阿托西班与β肾上腺素受体激动剂作为宫缩抑制剂的效果无明显差异（RR:O.99;95%CI:0.94~1.04;P=0.772）。

    但Papatsonis等的Meta分析（包含6个试验及1695个样本量）表明，与安慰剂组相比，缩宫素受体拮抗剂阿托西班不降低早产发生率和改善早产儿预后。其中2个随机对照试验（共613个样木量）表明，与安慰剂组比较，阿托西班与低出生体币相关（加权平均减少138克；95%CI:28~249）。该Meta分析中的另外2个试验比较了河托西班与β肾上腺素受体激动剂对新生儿预后的影响（共575个样本），结果表明，阿托西班导致极低体币出生儿的增加（RR>1.96;95%CI:1.15~3.35）。此后Papatsonis等另一份Meta分析（包含1个随机对照实验，共513个样本量）表明，与安慰剂组相比，阿托西班不能降低37周前（RR:0.89;95%CI:0.71~1.12），3rL周前（RR:0.85;95%CI:0.47~1.55），28周前（RR:O.75;95%CI:O.28~2.O1）的分娩发生率，同时阿托西班不能改善围产儿发病率和死亡率。

    目前对于阿托西班抑制宫缩的确切效果仍存在争议。但通过我们的临床实践认为，阿托西班在临床上抑制宫缩的效果良好，副作用少，尤其是对于β肾上腺素受体激动剂有禁忌证或无效的患者可以选用，或联合使用。但因其价格昂贵，使其在临床上的广泛应用受到一定限制。

    4.钙离子通道阻滞剂

    钙离子通道阻滞剂通过阻断钙离子通道，直接抑制通过细胞膜的钙离子内流和细胞内钙离子从肌浆网的释放，减少细胞内游离钙，抑制钙离子依赖的肌球蛋白轻链激酶介导的磷酸化，导致平滑肌松弛。硝苯地平是最常应用的用十抑制宫缩的该类药物。

    King等Meta分析（包含12个随机对照试验，共1029个样本量）表明，与β肾上腺素受体激动剂相比，钙离子通道阻滞剂能降低接受治疗后7天的分娩率（RR为0.76;95%CI:0.60~0.97）和孕34周前的出生率（RR:0.83;95%CI:0.69~0.99）。该研究还指出，钙离子通道阻滞剂可以减少新生儿呼吸窘迫综合征（RR:0.63;95%CI:0.46~0.88）、坏死性小肠结肠炎（RR:0.21;95%CI:O.OS~0.96）、脑室出血（RR:0.59;95%CI:0.36~0.98）和新生儿黄疽（RR:0.73;95%CI:0.57~0.93）的发生率。

    虽然硝苯地平抑制宫缩有良好的效果，但近年有个别关于用药后导致母亲、胎儿出现休克，甚至瘁死的报道，普遍认为还需多中心、大样木的临床研究以进一步明确其安全性。日在早产的治疗中，该药尚无明确规范的用药指征及方案，因此，我们认为该类药物不宜作为抑制宫缩的首选药物，如需使用时-应先与患者及家属充分沟通。

    5.环氧合酶抑制剂

    环氧合酶（COX，或前列腺素合成酶）以COX-1和COX-2两种异构体的形式存在，它转换花生四烯酸为前列腺素H2。前列腺素加强子宫平滑肌间隙连接的形成并通过提高跨膜内流和肌浆网释放钙离子，增加细胞内钙离子浓度，加强子宫收缩。COX-1在蜕膜、子宫平滑肌和胎膜持续表达，而COX-2在早产和足月产时的蜕膜和子宫平滑肌中表达极大增加。非选择性COX抑制剂和选择性COX-2步印制剂均能减少前列腺素的产生。吲哚美辛作为非特异性COX抑制剂，是目前最常用的此类宫缩抑制剂。

    King等的Meta分析表明，与安慰剂组相比，其中1个试验（包含36个样本）证实吲哚美辛能降低孕37周前的出生率（RR:O.21）；另外2个试验（包含67个样本）证实吲哚美辛能推迟孕周（加权平均值3.53周）并增加出生体币（加权平均值716g）；3个试验（包含168个样本）表明，与其他宫缩抑制剂相比，COX抑制剂能降低孕37周前的分娩率（RR:0.53）。

    吲哚美辛在临床应用中能抑制早产宫缩，但其可致胎儿动脉导管收缩而提早关闭；减少胎儿尿液的形成致羊水过少等，对胎儿安全性的问题尚需更进一步的研究。故在早产治疗中不作为首选，但对于不明原因羊水过多伴有早产宫缩的患者一则较为合适。使用该药前也需与患者及家属充分沟通。

    6.一氧化氮供体

    一氧化氮是一种血管扩张剂，其对维持正常的平滑肌张力是必需的。一氧化氮产生L-精氨酸在一氧化氮合酶催化下氧化生成L-瓜氨酸的过程。一氧化氮与鸟苷酸环化酶相互作用导致平滑肌细胞内环磷酸鸟苷合成增加，肌球蛋白轻链激酶失活，从而使平滑肌松弛。硝酸甘油作为一种一氧化氮供体，具有松弛平滑肌的作用。

    LeeS等的研究指出，硝酸甘油与利托君在推迟分娩48h和延长孕周至37周方面的作用相似。在改善新生儿预后方面，Smith等随机分配153例孕周在24~32周的孕妇服用硝酸甘油或安慰剂，结果显示74例服用硝酸甘油的孕妇，其新生儿并发症（包括慢性肺疾病、脑室出血、脑室周围白质软化、坏死性小肠结肠炎和新生儿死亡等）较接受安慰剂治疗的79例孕妇明显减少（RR:O.29;95%CI:0.08~1.00;P<0.05）。由于硝酸甘油容易导致孕妇血压下降甚至休克，一般很少用于早产的治疗。

    7.小结

    β肾上腺素受体激动剂（利托君）是目前FDA批准唯一用于抑制宫缩的药物，其抑制宫缩的效果确切，可作为抑制宫缩的首选药物。尽管有作者质疑硫酸镁抑制宫缩的效果，但目前仍在临床上广泛使用，尤其在基层医院。阿托西班可作为利托君不适合使用的早产患者。硝苯地平作为抑制宫缩的一线用药尚需进一步验证。吲哚美辛可用于不明原因羊水过多伴早产的患者。硝酸甘油一般不用于早产。