抗菌药物在社区感染性疾病中的应用

    在社区门诊内科疾病中，轻、中度感染较常见，一病多因，极易造成抗菌药的选用困难引起滥用。随着致病原构成谱的不断变化以及致病菌耐药性的快速发展，社区感染的诊疗难度日益增大，其治疗策略也需适时进行相应调整。

    细菌耐药性的定义及产生的原因

    耐药性又称抗药性，是指由于各种抗菌药物的广泛使用，使病原微生物对抗菌药物的敏感性降低甚至消失。这是病原微生物的一种天然抗生现象。

    细菌耐药性的演化大致可分为自身遗传物质突变和接受外源性耐药基因两种，不正确的预防性用药、不正确地使用抗菌药物种类及使用时机不正确等都会导致细菌产生耐药性。

    滥用抗菌药的主要危害

    细菌产生耐药性使原本有效的抗菌药的疗效降低或丧失，使人类对付细菌的有效武器越来越少，增加了对患者的治疗难度和医疗成本。据临床资料分析，滥用抗菌药的危害性主要表现在：
    （1）细菌对抗菌药产生了不同程度的抗药性，严重影响抗菌药的疗效。如50-60年代青霉素一次剂量只是2万至3万单位，现在需用几十万、几百万单位；
    （2）过敏性和毒性反应：由抗菌药引起的抗原抗体反应不断发生，除青霉素过敏反应外，头孢菌素的过敏反应也不容忽视，轻者皮疹，严重者发生休克，对病人生命构成威胁。除此之外，抗菌药使用过程中不断发生许多新的毒性反应，如大剂量青霉素致神经毒性等反应；
    （3）产生二重感染：广谱抗菌药或具杀菌活性药物的长期使用，造成体内正常菌群比例失调，发生二重感染和其他疾病，如：引发霉菌感染等；
    （4）增加病人感染机会和易感性：如对一些病毒感染的病人使用抗菌药不仅干扰诊断，还可能延误治疗，给致病菌提供感染机会。

    目前都有哪些耐药菌种？

    由于全球抗菌药物的广泛使用，应该说所有细菌都已经有耐药现象发生，对抗菌药物完全敏感的细菌几乎不存在了。我院临床检验中心细菌室总结了2010年1月至12月我院细菌耐药情况，结果显示：90%以上的铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、表皮葡萄球菌、屎肠球菌、金黄色葡萄球菌对氨苄西林耐药；85%以上的铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、阴沟肠杆菌、表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌对头孢曲松、头孢替坦、头孢唑啉、头孢呋辛耐药。2010年8月11日《柳叶刀》杂志一篇文献报道发现产“NDM-1的肠杆菌科细菌，对绝大多数常用抗生素耐药，媒体称之为”超级细菌“。研究发现，该细菌内存在一种β-内酰胺酶基因（NDM-1），带有NDM-1基因的细菌，能水解β内酰胺类抗菌药物（如青霉素G、氨苄西林、甲氧西林、头孢类等抗生素），因而对这些广谱抗生素具有耐药性。

    根据耐药的严重程度，可以称为超级耐药细菌的主要还有：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐万古霉素肠球菌（VRE）、耐万古霉素葡萄球菌（VRSA）、耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（包括NDM-1）、多重耐药铜绿假单胞菌（MDR-PA）、泛耐药不动杆菌（PDR-AB）、产ESBL肠杆菌科细菌、多重耐药结核杆菌（XTB）等。

    如何才能减少耐药细菌的产生？

    随着现代医疗的发展，抗菌药的使用问题越来越严峻，从社区就开始合理使用抗菌药，对防止耐药细菌形成起着至关重要的作用。2007年对北京地区、上海地区成人社区获得性肺炎（CAP）的致病原进行的多中心抽样调查结果显示，肺炎支原体的感染率已经超过肺炎链球菌，成为CAP的首位致病原。必须强调的是，常用于治疗CAP的青霉素类和头孢菌素类抗生素，其抗菌原理为阻止细胞壁合成，而支原体无细胞壁。因此，这两类药用于支原体肺炎就是”不对路“了。那么，在社区医疗中，抗菌药物的合理应用的基本原则是什么呢？

    一、明确病因，针对性选药
    对社区感染性疾病的抗菌药合理应用的前提：（1）确定感染部位；（2）明确致病菌种类，及其对抗菌药敏感度。在临床诊断的基础上，预测最有可能的致病菌，根据其对各种抗菌药物敏感度与耐药的变迁，选择适当的药物进行经验治疗。例如：成人患化脓性脑膜炎（多为脑膜炎球菌引起），可选青霉素及磺胺嘧啶；泌尿道感染（常为大肠杆菌或变形杆菌引起），可选氟喹诺酮类或头孢菌素类。使用的疗程，一般用至体温正常，症状消退后72~96小时。

    二、根据药效动力学特征合理用药：根据药效动力学特征，抗菌药物可分为时间依赖性和浓度依赖性。
    1.时间依赖性（或非浓度依赖性）抗菌药物的特点：包括：青霉素及半合成青霉素、头孢菌素类、单胺类、碳青霉烯类、万古霉素、大环内酯类、林可霉素类。
    （1）药效取决于血药浓度高于抗菌药浓度（MIC）的时间，峰浓度并不很重要。当血药浓度超过MIC，抑菌作用并不随浓度的升高而显著增强，而是与抗菌药物血药浓度超过MIC的时间密切相关。一般24h内，血药浓度高于MIC的时间应维持在50%～60%以上。
    （2）抗菌药后效应（PAE）较短，或没有PAE。
    最佳给药方案：除头孢曲松的半衰期较长，可每天一次给药外，其他时间依赖性抗菌药物均应每次剂量加入100ml液体中静脉滴注，小剂量、均匀分次给药，0.5~1.0小时点完甚至持续静脉给药，可提高疗效，减少药物用量，降低药物不良反应。
    2.浓度依赖性抗菌药物的特点：包括：氨基糖苷类、喹诺酮类和硝唑类等。
    （1）作用：具有浓度依赖性，药物峰值浓度越高，对致病菌的杀伤力越强，杀伤速度越快。血药峰浓度（Cmax）大于MIC的8～10倍时，抑菌活性最强。
    （2）有较显著的抗菌药后效应（PAE）。
    如氨基糖苷类的给药方案：较大剂量、较少的给药次数。其毒性与谷浓度有关，每天一次给药能提高峰值浓度，降低谷浓度，提高疗效，降低毒副作用。
    喹诺酮类的给药方案：喹诺酮类药物剂量过高时，易产生中枢神经系统副作用。每天一次的给药方法并不适于所有喹诺酮类，可分次给药或联合应用其他抗菌药。

    三、根据患者的生理、病理情况合理用药
    生理与病理状况不同，抗菌药在其体内的吸收、分布、代谢与排泄过程也不同，使用抗菌药品种、剂量、疗程也应有所不同。
    1、儿童：儿童的肝药酶系统发育不全，肾脏排泄能力差。应避免使用：主要经肝代谢的氯霉素、磺胺类、自肾排泄的氨基糖苷类、万古霉素、多黏菌素类、四环素类，和对儿童生长发育有影响的药物，如四环素、氟喹诺酮类等。宜选用：头孢菌素类、β-内酰胺类。
    2、妊娠期妇女：避免使用对母婴有毒性的药物，包括：氨基糖苷类、万古霉素、喹诺酮类、异烟肼、氟胞嘧啶等；禁用四环素类、磺胺类、乙胺嘧啶、氯霉素、甲硝唑和利福平等。宜选用：β-内酰胺类（除酯化物）、大环内酯类（除酯化物）。
    3、老年人：老年人的肝、肾等功能减退，用药后血药浓度偏高，半衰期延长，用药剂量、间隔时间需根据个体情况调整。避免应用：毒性大的氨基糖苷类，可以使用：不良反应小的杀菌药物，减量应用β-内酰胺类抗菌药物。
    4、肾功能减退者：肾功能减退时，经肾排泄的抗菌药物，排泄量减少，可导致蓄积中毒。应根据血清尿素氮、肌酐及其清除率等，调整药物剂量和给药次数。轻、中、重度肾功能减退，依次调整剂量为正常剂量的2／3～1／2，1／2～1／5和1／5～1／10。避免使用：四环素类、磺胺类、头孢噻啶等。酌情减量使用有肾毒性且主要经肾排泄的药物：氨基糖苷类、羧苄西林、多黏菌素类、万古霉素等；青霉素类和头孢菌素类无明显肾毒性，但排泄途径主要为肾脏，应适当调整剂量使用。宜选用：主要经肝胆系统排泄，或以肾排泄为主却无明显肾毒性，或在体内代谢率高的品种，如大环内酯类、利福平、β-内酰胺类等。
    5、肝功能减退者：肝功能减退时药物的代谢灭活能力下降，导致血药浓度增高，毒性增加。避免使用：红霉素酯化物、利福平、四环素类、氯霉素、氨苄西林酯化物、异烟肼、两性霉素B、磺胺类、酮康唑、咪康唑等；大环内酯类（除酯化红霉素）、林可霉素、克林霉素等，主要由肝脏代谢，但无明显毒性反应，可减量应用；
    6、肝肾功能均减退者：在上述基础上需减量使用：头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻吩等；

    四、社区内科的感染性疾病有些是病毒感染，如普通感冒、发热原因不明者（除病情严重并怀疑为细菌感染外），不宜用抗菌药物；不同病原菌及细菌毒素引起的食物中毒所致的急性腹泻、胃肠炎，病毒感染所致婴幼儿秋冬季腹泻和春季流行性腹泻，真菌性肠炎等通常不用抗菌药，确有细菌感染者，如沙门氏菌，可应用黄连素、氟喹诺酮或氨基糖苷类。

    为减少细菌耐药性的产生社区医生应遵循的用药原则

    在治疗过程中医护人员应牢记使用抗菌药的原则：能用窄谱，不用广谱；能用低级，不用高级；能用一种药，就不用多种药；病毒性感染不用抗菌药；不正确的预防性应用不能减少感染的发生，反有促进耐药菌株生长、导致二重感染的危险。

    向公众宣传对抗菌药的使用要坚持的”四不“原则：不随意买药、不自行选药、不任意服药、不随便停药。耐心地向病人解释选用抗菌药的目的、疗程，并强调按时服药、输液滴速控制的重要性；还应根据心理状态及文化层次适当讲解药物的副作用及二重感染，宣传滥用抗菌药造成的危害以及抗菌药的贮存等一些小常识，使公众慎重使用抗菌药。