双驱动基因敏感突变肺癌患者的综合治疗

导读患者，女，52岁，2016-11-16因“体检发现右肺占位5天”入院。当地医院胸部CT示：右肺中叶内侧段类圆形软组织密度影为2.6cmx2.4cm，气管隆嵴前结节影，直径约为0.65cm，提示：①右肺中叶结节，建议增强

病例资料

患者，女，52岁，2016-11-16因“体检发现右肺占位5天”入院。当地医院胸部CT示：右肺中叶内侧段类圆形软组织密度影为2.6cmx2.4cm，气管隆嵴前结节影，直径约为0.65cm，提示：①右肺中叶结节，建议增强；②左肺舌段陈旧性病灶；③纵隔淋巴结增大；④肝左叶囊性病灶。2016-11-17本院胸部增强CT示（图1）：右中肺可见一大小约为2.5cmx2.1cm的不规则结节影，增强扫描呈不均匀强化，边缘分叶、索条及胸膜牵拉。纵隔4R组增大淋巴结。影像诊断：①右中肺结节，考虑恶性肿瘤；②右肺胸膜下类小结节，考虑良性，建议隔期复查；③纵隔增大淋巴结；④肝小囊肿，胆囊结石；⑤腹膜后散在小淋巴结。2016-11-18支气管及颅脑MRI未见异常。2016-11-20右肺穿刺活检，病理提示：腺癌。

图1 2016-11-17胸部增强CT

初步诊断：右肺中叶腺癌，周围型，cTlbN2M0，IIIA期（AJCC第七版，2009）。

第一次MDT讨论与治疗情况

讨论情况

影像科：右中肺可见一大小约为2.5cmx2.1cm的不规则结节影，内密度欠均，增强扫描呈轻中度不均匀强化，边缘可见分叶、毛刺及胸膜牵拉，局部见血管集束征，边界清晰可辨。纵隔4R组可见增大淋巴结，直径约为1cm，虽然淋巴结的短径小于1cm，但形态偏饱满，增强后结节呈中等度均匀，结合肺内实性病灶，提示有转移风险。影像分期，T1N2aMx。

胸外科：诊断为右中肺腺癌，纵隔4R组淋巴结转移，属于N2-IIIA期。根据NCCN指南，对于IIIA期患者，首先推荐根治性同步放化疗，或者诱导化疗后再进行根治性手术或放疗。但N2淋巴结阳性分多种情况。Robinson分类将N2淋巴结阳性分为四种情况：IIIA1为术前和术中未发现，而术后病理确诊为N2；IIIA2为术中发现N2，但淋巴结转移为单组；IIIA3为术前分期检查为N2，有单组或多组转移，但转移的淋巴结无固定，潜在可完整切除；IIIA4为N2呈巨块状或多组转移表现，转移的淋巴结固定。对于IIIA1和IIIA2的情况，毫无疑问首先进行手术；对于IIIA4的情况，手术无法完全切除，故根治性同步放化疗应该作为首选；目前争议的焦点主要集中在IIIA3，即该患者所处的情况。根据国家卫生健康委员会2018年颁布的《原发性肺癌诊疗规范》，对于N2期单组纵隔淋巴结肿大并且直径＜3cm或两组纵隔淋巴结肿大但没有融合，并且预期能完全切除的病例，推荐开展MDT讨论，推荐新辅助化疗＋／-放疗＋手术，或者手术＋化疗＋／-放疗的方案。因此，建议该患者首先进行术前新辅助化疗，然后进行手术或根治性同步放化疗。

放疗科：患者为中年女性，肺功能良好，明确为右肺腺癌，纵隔淋巴结可疑转移，建议行EBUS-TBNA检查，明确纵隔肿大淋巴结的性质。若也为腺癌，则属于潜在可切除的右肺NSCLC，建议行新辅助化疗；若退缩明显，能够行根治性手术治疗，则选择右肺中叶切除加系统性淋巴结清扫术；若退缩不明显，无法行R0切除或者R0切除难度大，则可以选择同步放化疗。同步放化疗后若原发病灶及转移淋巴结均可控，可以选择德瓦鲁单抗维持治疗1年。根据INT-0139临床试验的结果，对于T1～3pN2MO的非小细胞肺癌患者，新辅助放化疗（EP方案2周期同步放疗45Gy）后选择手术治疗或者继续放疗至61Gy，两组之间的中位生存时间类似（MST为23.6个月vs22.2个月，P=0.24），5年的生存率上手术组略好于放疗组，但是差异未达到统计学意义(27.2% vs 20.2%,P=0.10)，治疗相关死亡率上手术组高于放疗组（7.9％ vs 2.1％），放疗组最常见的副反应为中性粒细胞下降和放射性食管炎。

肿瘤内科：患者目前的分期是局部晚期，IIIA期。外科医生首先评估手术的治疗价值，无潜在可切除时可考虑新辅助治疗。如无手术价值，则可行根治性放化疗，后期免疫维持治疗。新辅助治疗可选择免疫联合化疗来提高降期率。

治疗情况

患者强烈要求手术，拒绝行新辅助治疗。患者于2016-12-08在全麻下行胸腔镜下右肺中叶切除术＋肺门纵隔淋巴结清扫术，手术顺利。术后常规病理：（右中）肺结节型（瘤体2.6cmx2.5cmx2cm)低分化癌（结合特染及免疫组化，符合低分化腺癌，实性为主型），转移或浸润至（右中肺内支气管旁）0/2只、（第2组）0/2只、（第4组）1/2只、（第7组）0/3只、（第9组）0/1只、（第11组）1/2只淋巴结伴炭末沉着。支气管切缘阴性，未见明显脉管癌栓及神经侵犯。免疫组化：CKK5/6（灶＋）、TTF1（-）、P63（个别＋）、P40（个别＋）、NapsinA(-)、CK7(+)、c-Met(-)、ROS1(-)、Ki-67(+,40%)、CD56(-)、CHG-ACgA(-)、Sy(-)。分子检测：肿瘤样本中检测到EGFR19 缺失突变（弱阳）（ARMS）。

术后分期：右肺中叶腺癌，pT1bN2M0，IIIA期，EGFREx199缺失突变。

第二次MDT讨论与治疗情况

讨论情况

放疗科：患者选择直接手术切除治疗，根据淋巴结站数和个数以及纵隔最高站2组淋巴结阴性的原则，术式基本符合系统性淋巴结的清扫要求，术后病理发现肺门及纵隔4R组存在腺癌转移。虽然有中国医科院肿瘤医院以及欧洲LUNG ART的随机对照研究结果的陆续发表，均表明对于完全切除术后的IIIAN2 NSCLC患者术后进行辅助放疗无法改善总生存情况，但是基于以往的回顾性试验证据，目前的指南仍然推荐对IIIAN2患者进行术后放疗。术后放疗需要在术后化疗完成后进行。2018年JClin Oncol上发表的基于NCDB大型数据库的大样本回顾性试验显示对于R0切除的pN2期NSCLC患者，术后同步放化疗较术后序贯化放疗的生存时间缩短（MST＝40.4个月vs58.8个月，P=0.001),因此，目前主张术后辅助治疗顺序为先化疗后放疗。

肿瘤内科：该患者的术后分期为pT1bN2M0，IIIA期，分子检测提示EGFR Ex19 缺失突变（弱阳）（ARMS法）。对于EGFR基因敏感突变的患者，目前的术后辅助治疗可以选择奥希替尼辅助治疗3年或者埃克替尼靶向辅助治疗2年，也是基于ADAURA研究和EVIDENCE研究的结果。2021年，两个靶向药物都相继有NMPA获得的肺癌EGFR敏感突变辅助靶向治疗的适应证。但在2016年肺癌的辅助治疗上还是使用传统的含铂双药化疗4周期。

治疗情况

患者于2017-01-03至2017-03-07予以培美曲塞＋顺铂4周期静脉化疗：培美曲塞0.88g静滴d1＋顺铂43mg静滴d1～3，Q3W。患者于2017-03-23开始行辅助放疗：右侧肺门及右侧纵隔淋巴引流区P50Gy/25F。2017-04-20复查胸部CT，右肺癌术后化疗后与2017-02-16CT片对比：①右肺术后改变。②右肺胸膜下类小结节，考虑良性，较前相仿；左肺有少许纤维灶。左侧胸膜稍增厚。患者开始进入随访。

患者于2017-09-01因“头晕2周”再次入院。入院查体：神志清，精神软，双瞳孔等大等圆，对光反射存在，肢体力及感觉无特殊，病理征阴性。两肺呼吸音清，未及明显干湿啰音，双侧锁骨上颈部未及肿大淋巴结。2017-09-04颅脑MRI（图2）：左侧枕叶及小脑实质内见多发小结节灶，T1WI上呈低信号，T2WI上呈稍高信号，增强后，强化较明显；较大者的直径约为2.2cm，边缘见小片状水肿影；各脑室、脑池和脑沟形态无殊，中线结构无移位。颅骨无殊。提示：左侧枕叶及小脑实质多发转移性肿瘤。胸部＋腹部增强CT、全身骨显像、颈部＋锁骨上超声等检查均未见明显异常。

目前诊断：右肺腺癌术后，脑多发转移，rT0N0M1，IVB期。

图2 2017-09-04颅脑MRI

第三次MDT讨论与治疗情况

讨论情况

影像科：颅脑MRI示小脑蚓部、右侧小脑半球及左侧枕叶各见一结节灶，T1WI上呈低信号，T2WI上呈稍高信号，增强后，强化较明显，厚壁环形强化；较大者位于小脑蚓部，直径约为2.2cmx2.0cm，边缘见小片状水肿影；结合肺癌病史及结节特征，首先考虑多发（约3枚）转移瘤，中线结构未见移位。

神经外科：患者颅内出现了3枚转移病灶，伴头晕的症状。此时患者的治疗应以全身治疗为主。但是，有别于其余部位的转移，脑转移，尤其是有症状的脑转移还是需要加用局部治疗。在单个NSCLC脑转移病灶的处理上，手术与SRS有着相当的效果。手术在单个转移病灶的直径＞4cm时效果更优，而SRS更适合于多发转移的处理。该患者的脑部有3枚转移病灶，手术治疗不宜作为局部治疗的首选。

肿瘤内科：患者术后出现了有症状的脑多发转移，治疗上首选三代EGFR-TKI奥希替尼靶向治疗。在III期FLAURA试验中，将奥希替尼与一代靶向药（吉非替尼、厄洛替尼）作比较用于一线治疗EGFR Ex19缺失、Ex21敏感突变的患者。奥希替尼相比对照组的PFS分别为18.9个月和10.2个月，HR＝0.46（95％ CI：0.37～0.57），疾病进展或死亡风险降低54％，P＜0.001，具有显著的临床价值。在脑转移亚组的疗效数据上，奥希替尼同样显示出非常卓越的疗效。在CNS全分析集中上，CNS mPFS分别为NR（未达到）vs13.9个月（HR＝0.48；P＝0.014）；CNS ORR分别为66%vs43%（P＝0.011）。基于以上的疗效数据，对于基线合并CNS转移的患者，奥希替尼是最佳的一线治疗选择。

放疗科：患者的原发病灶携带有EGFR敏感突变，本身携带敏感突变的患者相较于野生型EGFR患者容易出现脑转移。也有研究发现，相比于EGFR Ex21 L858R点突变的非小细胞肺癌患者，EGFR Ex19号外显子缺失的非小细胞肺癌患者更易出现颅内粟粒状转移病灶。相比于化疗，EGFR-TKI的副反应更轻、疗效更佳，由于一代EGFR-TKI厄洛替尼在脑脊液中的浓度仅为血浆中浓度的5％，三代EGFR-TKI相较于一代或二代EGFR-TKI，其脑脊液的浓度更高，对颅内病灶的控制也更好，但是FLAURA研究的亚组分析发现，在接受奥希替尼治疗过程中，也有高达18.9％的患者的颅内病灶出现进展。因此，对EGFR敏感突变的肺癌脑转移患者来说，对颅内病灶应进行早期放疗，而不是延迟放疗，更不是忽略放疗。对于这个患者，放疗技术的选择首选立体定向放疗，次选全脑放疗。

治疗情况

患者于2017-09-09起行全脑放疗：处方剂量CTV为全脑组织，均匀外放5mm后形成PTV，PTV处方剂量DT 30Gy／10F，以及脱水降颅压治疗。同时予易瑞沙250mg口服QD靶向治疗。治疗后患者的症状得到改善。当地医院复查脑MRI提示：脑转移瘤有所缩小。疗效评价：SD。

患者于2017-12-12因“双下肢麻木伴行动不能进行性加重1周”再次入院。入院查体：轮椅入院，神志清，精神可，双瞳孔等大等圆，对光反射存在，双侧下肢肌力1～2级，感觉减退。病理征阴性。PS＝3。外院胸椎MRI示：脊髓内约T12椎体水平异常强化结节，PS=3结合病史考虑转移瘤。外院胸部CT示：两肺多发转移病灶。经外院脑脊液细胞学检查发现腺癌细胞。外院脑脊液NGS分子检测提示EGFREx19缺失突变，丰度0.04％，EML4-ALK融合基因阳性。对2016-12-08术后组织标本重新进行免疫组化（Ventana法），结果显示：EML4-ALK（＋）。

目前诊断：右肺腺癌术后脑转移、脑膜转移、脊髓内转移、双肺转移，rT0N0M1b，IV期（AJCC第七版，2009）。

第四次MDT讨论与治疗情况

讨论情况

肿瘤内科：患者在易瑞沙治疗后很快出现了疾病进展，脑膜转移，脑脊液NGS检测发现患者有EGFR、ALK双突变。因为考虑到患者术后标本仅做过EGFR单基因检测，对术后标本重新进行免疫组化（Ventana法），结果显示：ALK（＋）。因此，提示该患者有原发双突变。2008年，科伊夫门等在305例NSCLC中第1次发现1例双突变患者，同时伴有19外显子缺失和EML4-ALK重排。在NSCLC中双突变属于少见或罕见基因改变事件，发生率为0.3％～1.3％。双突变多见于女性、亚裔、不吸烟、IV期的肺腺癌患者。关于双突变患者的治疗都是一些小样本的回顾性研究，韩宝惠教授的一项回顾性研究中筛选了5816例患者，其中26例患者同时伴有EGFR突变和ALK重排，22例患者符合生存分析。另外，随机选取95例EGFR突变患者和60例ALK重排患者进行分析。EGFR／ALK共变患者EGFR-TKI的ORR为63.2％（12／19），中位PFS为10.3个月，克唑替尼的ORR分别为66.7％（8／12），中位PFS分别为11.1个月，OS为36.8个月，EGFR／ALK共变亚组的生存期较EGFR突变组更长，但无统计学差异（P＝0.12）。结论：第一代EGFR-TKI和ALK-TKI crizotinib均有效。应将EGFR-TKI和ALK-TKI crizotinib的序贯治疗作为一种管理选择。考虑该患者在易瑞沙治疗后出现耐药，脑膜转移，建议更换为奥希替尼，同时联合克唑替尼或阿来替尼联合靶向治疗。考虑到当时的药物可及性，建议克唑替尼联合靶向治疗。

放疗科：脊髓内转移是非常罕见的恶性肿瘤转移。该患者甚至出现了局部神经受压的症状，建议在全身治疗的基础上对脊髓转移病灶进行姑息放疗，靶区包含脊髓转移病灶，定位时需要进行磁共振-CT图像融合，参照磁共振上的图像进行靶区勾画，PTV DT30Gy/10F。

治疗情况

患者自2017-12-20起予以吉非替尼250mg口服）＋克唑替尼250mg口服BID靶向联合治疗，予以相应脊髓转移瘤姑息放疗，处方剂量DT30Gy／10F。服用靶向药物＋放疗第5天，肌力恢复至4级，能在家属搀扶下行走，治疗第3个月能独立缓慢行走。患者出院后，在外院继续随诊。持续服用靶向药物。当地医院复查胸部CT