非甾体抗炎药的临床合理应用

    非甾体抗炎药（NSAIDs）在临床中应用非常广泛。目前，大约有1亿人定期服用此类药物。此类药物对术后疼痛、类风湿性关节炎、骨性关节炎引起的肌肉和关节痛有良好的镇痛效果。虽然非甾体抗炎药（NSAIDs）在镇痛方面有非常好的效果，但是它还存在明显的副作用。Tenenbaum指出将近30%定期使用此类药物的患者出现胃肠道反应。同时，英国国家临床规范协会（NICE）指出，在英国每年有2000人的死亡与使用非甾体抗炎药（NSAIDs）有关。

    一、非甾体抗炎药（NSAIDs）的作用机制

    膜磷脂随着胞膜的破坏而释放进入体内。其中的磷脂酶A2转化为花生四烯酸，花生四烯酸在环加氧酶（COX）作用下生成前列腺素、前列环素和血栓素。

    前列腺素可以导致炎症和疼痛甚至组织损伤，非甾体抗炎药（NSAIDs）就是通过对环加氧酶的抑制使前列腺素的产生减少，从而发挥抗炎镇痛的作用。非甾体抗炎药（NSAIDs）通过此机制产生镇痛作用的同时也造成了副作用的产生。因为前列腺素的生成能够维持机体内环境的稳定。COX-Ⅰ主要介导生理性前列腺素的合成，维持器官的正常生理功能，如：胃肠道粘膜的保护功能，肾脏血流量和血小板的聚集。COX-Ⅱ酶能介导炎症介质前列腺素的合成。通常在诱导情况下，COX-Ⅱ酶可由原来的低水平上调。在组织受到损伤或发生炎症反应时，COX-Ⅱ酶的含量可达到原来的20倍。对COX-Ⅱ作用机制的研究促进了药物的发展，选择性COX-Ⅱ抑制剂能选择性的阻滞COX-Ⅱ同功酶而对COX-Ⅰ同功酶的选择性非常弱。塞来昔布（Celecoxib）和罗非昔布（Rofecoxib）由于具有较高的COX-Ⅱ选择性而被称为经典的选择性COX-Ⅱ抑制剂。

    二、非甾体抗炎药（NSAIDs）的副作用

    1.胃肠道：胃肠道粘膜中前列腺素起着屏障和维持血流的作用。非甾体抗炎药（NSAIDs）由于对COX-Ⅰ的抑制作用，降低粘膜的保护功能，使酸的分泌增加，进而造成胃溃疡、出血，最终导致胃穿孔。为此，在应用非甾体抗炎药（NSAIDs）时，要与胃肠道粘膜保护剂合用，以防止胃肠道不良反应的发生。

    2.肾脏：肾脏的前列腺素主要为PGE2,可以参与调节肾血流量及钠和水的重吸收。由于非甾体抗炎药（NSAIDs）的抑制作用，可导致肾毒性，此种情况在脱水的患者中更易发生。非甾体抗炎药（NSAIDs）（包括COX-Ⅱ抑制剂）可引起肾脏血流量的减少、肾小球的滤过率减小和尿量减少。在特殊情况下，血容量的增加可导致充血性心衰、自发性肺水肿和呼吸衰竭。

    3.血小板：血栓素能促进血小板的聚集和血管的收缩，前列环素能扩张血管、抑制血小板聚集和纤维蛋白的溶解。由于非甾体抗炎药（NSAIDs）能抑制血栓素的产生，从而抑制血小板的聚集和凝血。COX-Ⅰ抑制剂能抑制血小板的聚集，延长凝血时间。由于非甾体抗炎药（NSAIDs）有诱发出血并发症的可能，所以对于术前服用此类药物的患者要特别注意。大剂量时，非甾体抗炎药（NSAIDs）还可以抑制前列环素的产生。

    4.疼痛反应：肿瘤或炎性刺激造成细胞膜的破裂，前列腺素PGE2释放，作用痛觉感受器，引起疼痛。这种刺激可以使COX-Ⅰ的水平增加至原来的4倍。传统和常用的非甾体抗炎药（NSAIDs）（如二氯芬酸和布洛芬）可以同时抑制COX-Ⅰ和COX-Ⅱ。

    三、COX-Ⅰ和COX-Ⅱ抑制剂的临床应用

    在2001年NICE建议由于传统的非甾体抗炎药（NSAIDs）和COX-Ⅱ抑制剂在抗炎效果方面没有显著的差别，为此在应用它们进行抗炎治疗时，应从避免不良反应的发生的角度考虑。非甾体抗炎药（NSAIDs）的治疗作用主要是由于抑制COX-Ⅱ酶，而毒性则是由于抑制COX-Ⅰ酶所导致的，根据这种理论推测使用那些对COX-Ⅱ酶有特异性的选择作用，而对COX-Ⅰ的选择性较弱的药物就可以减少与COX-Ⅰ相关的毒副反应的发生。

    四、讨论

    非甾体抗炎药（NSAIDs）有明显的胃肠道反应，COX-Ⅱ抑制剂与非甾体抗炎药（NSAIDs）相比，此种不良反应的发生明显减少。塞来昔布对关节炎的长期安全性研究（CLASS）表明，8059名患有骨性关节炎或类风湿性关节炎的患者当随机给予塞来昔布、布洛芬和二氯芬酸12个月以上，初期结果令人满意，结果表明在6个月后，伴随塞来昔布引起的胃肠道反应明显小于布洛芬和二氯芬酸所引起，然而，争论焦点在于不到12个月的临床试验结果还不足以证明服用COX-Ⅱ抑制剂能明显减少胃肠道不良反应的发生率，可能与试验中合用阿司匹林有关。

    CLASS临床试验的一个重要发现是对于服用阿司匹林用来预防血管疾病（如脑血栓和心血管疾病）的患者而言，服用COX-Ⅱ选择性抑制剂也不能减少胃肠道的副作用，显然，这个结果还有待进一步验证。由于肾脏中的COX-Ⅱ酶既可以与COX-Ⅰ抑制剂又与COX-Ⅱ抑制剂发生作用，所以与非甾体抗炎药（NSAIDs）相比，对胃肠道刺激有明显改善作用的COX-Ⅱ抑制剂对提高肾脏安全性方面没有明显作用。对血小板凝聚作用影响也较弱。在对患有心血管疾病的病人使用COX-Ⅱ选择性抑制剂的过程中，出现一些不确定因素。在罗非昔布胃肠道预后研究（VIGOR）中，对8076名患者进行多因素随机双盲试验，一组给予罗非昔布50mg/d,另一组给予奈普生1000mg/d。结果表明罗非昔布组心肌梗塞的发生率高于奈普生组（罗非昔布组为014%,奈普生组为011%），需要强调的是，在临床试验中，患者不能服用预防心血管疾病发生的低剂量阿司匹林，然而在NICE的试验中，患者每天要服用325mg的阿司匹林。

    此外，CLASS研究还发现，服用COX-Ⅰ或COX-Ⅱ抑制剂对于心血管疾病发生率没有显著差异。服用罗非昔布是否会引起心血管疾病死亡率的增加，这个问题还有待进一步研究。200年NICE建议，当医生给患者选择COX-Ⅱ抑制剂时，应考虑到此类药物有可能导致心血管疾病的发生。当然，费用问题也是需要考虑的因素。如果用新型COX-Ⅱ抑制剂代替高危病人使用的COX-Ⅰ抑制剂，费用将会增加。

    五、结论

    NICE提出虽然COX-Ⅱ抑制剂不能常规应用，但是对于属于高危人群的病患，可以用来替代传统的非甾体抗炎药（NSAIDs）。为避免不良反应的发生，不宜长期使用非甾体抗炎药（NSAIDs）。如果确实临床要求长期服用，医生和患者应警惕溃疡和出血的发生，同时应对连续使用此类药物的耐受剂量进行定期评估。