局部晚期肺鳞癌患者的新辅助免疫治疗

导读随着抗肿瘤治疗逐渐进人免疫时代，免疫检查点抑制剂在非小细胞肺癌的治疗中逐渐获得了应用。免疫治疗最早应用于晚期非小细胞肺癌，免疫治疗联合化疗的疗效明显优于传统的单纯化疗。

病例资料

患者，男，63岁，因“胸闷、气促1周”于2023-07-13入院。患者自诉1周前在无明显诱因下出现胸闷、气促，活动后加剧。当地医院胸部CT示左肺下叶占位伴周围渗出，考虑肺癌，纵隔淋巴结转移。患者遂来我院就诊。门诊拟“肺恶性肿瘤”收治入院。入院后，完善相关检查。2023-07-14胸部+上腹部增强CT示（图1）：①左肺下叶分叶状肿块，考虑恶性肿瘤，纵隔淋巴结肿大。②左下肺内前基底段类结节，考虑良性病变，建议复查。2023-07-16CT引导下肿块穿刺病理示：（左肺）鳞状细胞癌。2023-07-21PET/CT示：①左下肺有软组织肿块，FDG代谢异常增高，考虑恶性；纵隔4L、5、7区和左肺门有肿大淋巴结，FDG代谢增高，考虑转移。②双颈部、左侧锁骨上、纵隔2R、右肺门、双侧腋窝小淋巴，FDG代谢增高，考虑炎性增生。③右侧水平裂小结节，FDG代谢不高，考虑增殖灶；左下肺类结节，FDC代谢不高，考虑良性；双侧上胸膜轻度增厚。④食管末端管壁不厚，FDG代谢增高，倾向炎性摄取。2023-07-23EBUS病理示：“7组淋巴结EBUS-TBNA”,凝血块内见少量的散在的淋巴细胞、异形细胞及坏死细胞，癌待排。肿瘤标志物、支气管镜、颅脑MR1、心超、肺功能均未见明显异常。初步诊断：左下肺鳞癌，周围型，cT3N2M0,ⅢB期。(ACC第八版，2017)。

图1.2023-07-14胸部CT左肺肿瘤及纵隔转移淋巴结

治疗经过

第一次MDT讨论：局部晚期肺癌如何治疗？

影像科：左下肺见一约5.8cm×5.0cm的软组织肿块影，边缘有较明显的分叶，毛刺不明显，平时的CT片里呈软组织密度，大致均匀，增强后有较明显的强化，略欠均，边界清晰；左肺门与纵隔7区、5区见多枚肿大淋巴结影，最大者位于隆突下，约为2.8cm×1.8cm,环形强化，边界清晰可辨。影像诊断：左下肺周围型肺癌，伴左肺门、纵隔多发肿大淋巴结转移。影像分期：T3N2M0。

病理科：左肺穿刺标本，穿刺标本里的部分细胞具有典型的角化，形态符合鳞状细胞癌。

胸外科：确诊为鳞癌，临床分期为cT3N2M0,ⅢB期。对于手术无法实现根治性切除的患者，应行根治性同步放化疗。但纵隔淋巴结无融合，与周围组织界限清，有潜在完整切除的可能性。因此，根据NCCN和CSC0指南，可以先行新辅助化疗，然后根据患者病灶的退缩情况，行根治性手术切除或根治性放化疗。 但是近年来，免疫检查点抑制剂已被逐渐推广应用，并且在晚期肺鳞癌患者群体中取得了优于单纯化疗的效果。NADIM等研究的结果提示，对于局部晚期患者，免疫检查点抑制剂联合化疗能够取得比单纯化疗更好的疗效。因此，该患者也可考虑参与相应的临床研究，将免疫联合治疗作为新辅助治疗的方式。

肿瘤内科：目前检查完善，考虑为ⅢB期肺鳞癌，纵隔淋巴结为多站，外科医生评估是否能手术是很重要的，如果为有潜在手术机会的肺磨患者，可行新辅助治疗。随者免变检查点抑制剂的出现，免疫治疗应用于非小细胞肺癌的新辅助治疗极具潜力，已经开展的Ⅱ期临床研究证实新辅助免疫治疗能够使20%-85%的患者获得主要的病理学缓解，优于既往新辅助化疗的数据。但基于目前免疫新辅助治疗都还在临床阶段，尚有待进步观察疗效，推荐参加肺癌新辅助治疗的临床研究。

放疗科：确诊为左下肺鳞癌，分期为cT3N2M0,ⅢB期，PET/CT提示纵隔淋巴结多发转移，其为潜在可切除患者，建议先行诱导治疗，诱导治疗后再复查CT,观察肿瘤的退缩情况，后续可以行手术治疗或者同步放化疗。至于是选择手术还是选择放化疗，既往有数项临床研究试图回答这个问题。2000年，E0RTC08941研究纳人ⅢA-N2期患者，3周期含铂方案诱导化疗后随机分为手术组(167例)或放疗组(165例。术后30天的死亡率为4%（全肺切除为7%）。手术组和放疗组的中位0S分别为16,4个月和17.5个月，5年生存率分别为15.7%和14%(HR=1.06,P=0.596)。另一项Ⅲ期随机RT0G89-01研究中，病理确诊为N2患者在含铂方案诱导化疗后被随机分为手术治疗组或放疗组，计划入组224例，最终只入组73例，纳入E0RTC08941和RT0G89-01研究来比较“化疗+手术”和“化疗+放疗”的Meta分析，两种治疗方式无差异(HR=1.01,P=0.954)。近期的Ⅲ期随机对照ESPATUE试验纳入可手术ⅢA-N2期和部分ⅢB期患者，经新辅助同步化放疗后，比较根治性手术和根治性化放疗的疗效。246例患者中，161例经诱导治疗后再评估为可切除，随机分为手术组和放化疗组（增量至65-71Gy)。两组的5年0S率分别为44%和40%，PFS率分别为35%和32%，差异无统计学意义。因此，鉴于以上随机对照的研究结果，建议患者先进行新辅助治疗，若手术根治性切除的难度较大，建议进行同步放化疗。

治疗情况

患者决定参与免疫联合新辅助治疗的临床研究。于2023-07-23至2023-09-03行3周期新辅助化疗联合免疫治疗：白蛋白紫杉醇400mg静滴d1+卡铂650mg静滴dl+临床研究免疫药物PD-L1抑制剂初静滴d1,Q3W。2023-09-23胸部增强CT见（图2），左肺癌复查，对照2023-07-13CT,①左肺斜裂旁结节较前明显缩小。②纵隔及左肺门淋巴结肿大，较前增大，坏死较前明显。③左下肺内前基底段类结节，较前大致相仿。

图2.2023-09-23胸部CT可见肿瘤明显缩小

第二次MDT讨论：3周期化疗联合免疫治疗，肿瘤明显缩小，下一步如何治疗？

影像科：左肺癌3周期新辅助化疗联合免疫治疗后复查；左下肺肺癌病灶，较前明显缩小好转；纵隔5区有肿大淋巴结，范围较前增大，内实性部分仍较明显；纵隔隆突下淋巴结的范围亦较前增大，内以坏死为主，周缘环形薄壁强化，界清。整体的疗效评价：PR。但纵隔5区淋巴结，有较前进展的趋势，提示肿瘤异质性所致的可能性大，需提请临床重点关注。

胸外科：患者在3周期新辅助免疫联合治疗后，原发病灶缩小明显；第5组、第7组淋巴结增大，其内部以低密度影为主，可能是免疫治疗引起的淋巴结反应，或淋巴结内部肿瘤细胞的坏死，可能不能排除淋巴结内部的疾病进展。3周期新辅助免疫联合治疗取得了明显的效果。根据CT图像判断，患者的原发病灶和肺门、纵隔淋巴结均可实现根治性 切除，因此，建议患者下一步接受根治性手术切除。手术方式可选择全麻胸腔镜下左下肺叶切除术+肺门纵隔淋巴结清扫术。若肿瘤累及上肺叶，可考虑切除上肺受累的部分肺组织。

肿瘤内科：患者在接受免疫联合化疗新辅助治疗后，出现肺部病灶明显缩小，但纵隔及肺门淋巴结增大，根据iRECIST评价标准，可以判断为iUPD。免疫治疗有存在假性进展的可能性，机制包括免疫反应延迟，由免疫治疗引发的大量免疫细胞和炎性细胞浸润，进一步引起局部显著的组织反应，造成影像学上有增大，其实并不是肿瘤成分增大。实体瘤发生假性进展的概率为10%左右，尽管发生率较低，但会影响临床治疗的选择，临床医生仍需要给予充分关注和警惕。目前判断是否是假性进展，还要关注患者的症状改善是否加重，生活质量是否下降等。该患者的一般情况得到改善，无症状加重，结合影像淋巴结增大的程度，可考虑为假性进展。可继续原方案治疗1周期后再次评估疗效。或者是否尽早手术介人以避免发生进一步的疾病进展而延误手术时机，应充分听取外科医生对手术评估的意见。

放疗科：患者经3周期新辅助化疗联合免疫治疗后出现了影像学原发病灶和转移淋巴结的截然不同的变化评价，原发病灶缩小明显，而转移淋巴结有增大的趋势，这需要考虑两者之间PD-L1表达的时空异质性。因此，对于这例患者，可以进行纵隔及原发病灶的再次穿刺活检，明确对新辅助治疗反应不一样的原因，后续治疗建议进行手术或者放疗。

治疗情况

患者于2023-09-28全麻下行胸腔镜下左肺下叶切除术+左上肺楔形切除术+肺门纵隔淋巴结清扫术。术后常规病理示（左肺恶性肿瘤新辅助治疗后）：①（左下）肺结节型（瘤体4.5cm×3.5cm×3cm)中-低分化鳞状细胞癌伴退变，紧贴脏层胸膜，间质纤维组织增生、炎症细胞浸润、泡沫样组织细胞反应（符合新辅助治疗后轻度反应），转移或浸润至（左下肺支气管根部)0/2只、（左下肺内支气管旁）0/2只、（第4L组）0/3只、（第5组）1/1只、（第6组）0/1只，（第7组）1/1只、（第10组）1/6只淋巴结伴炭末沉着。②（纵隔胸膜结节）纤维、脂肪组织。免疫组化：ROS1(-）、c-Met(-)、NapsinA(-)、TTF-1(-）、CK5/6(+）、P40(+）、P63(+）、CK7（-）、Sy(-)、CD56(-）、CgA(-）、Ki-67(+,60%)。备注：①（左下）肺支气管切缘及（部分左上肺舌段）肺断端均为阴性。②片内未见明确的神经侵犯及脉管瘤栓。

第三次MDT讨论：局部晚期肺癌根治性手术切除后下一步如何治疗？

肿瘤内科：手术后的分期为ⅢA期，有辅助治疗的指征，考虑患者术前曾行3周期免疫联合化疗，肺部肿块缩小，考虑治疗有效，围手术期化疗已结束。关于是否进行免疫辅助治疗，目前的数据都还在研究探索中，可反复征求患者及家属的治疗意愿。考虑到临床研究要求，可继续进行免疫单药辅助治疗。

放疗科：虽然2020年欧洲LUNGART随机对照临床试验结果提示非小细胞肺癌纵隔淋巴结转移患者术后进行辅助放疗后没有改善生存，但是该患者有多个局部复发高危因素：鳞癌、纵隔多站、多颗淋巴结转移，对于这样的患者，我们依然建议进行术后辅助放疗。但是患者目前入组临床研究，根据研究要求继续进行免疫药物维持治疗也是可行的选项。

治疗情况患者自2023-10-29开始接受免疫药物静滴Q3W治疗。2024年10月复查时，患者的疾病未见进展。

总结

对于有潜在根治性切除机会的局部晚期非小细胞肺癌患者而言，新辅助治疗是受到高度推荐的治疗方式。有许多研究对于新辅助治疗的方式进行了探素，如新辅助化疗、新辅助放化疗和新辅助靶向治疗等。最终，新辅助化疗以其在疗效、副作用和对围手术期影响等方面的优势成为指南首先推荐的新辅助治疗方式。但随着抗肿瘤治疗逐渐进人免疫时代，免疫检查点抑制剂在非小细胞肺癌的治疗中逐渐获得了应用。免疫治疗最早应用于晚期非小细胞肺癌，免疫治疗联合化疗的疗效明显优于传统的单纯化疗。在这之后，免疫治疗逐渐将目标人群转向局部晚期患者。根据NADIM研究，免疫联合化疗能够使超过70%的患者达到病理学完全缓解，85%的患者达到主要病理缓解这一效果明显优于传统的单纯新辅助化疗。因此，免疫治疗在局部晚期非小细胞肺癌患者中的前景值得期待。