临床常见耐药菌及其抗菌治疗

    随着抗生素的广泛使用，耐药菌株已成为引起临床感染较为常见的病原菌。特别是医院内耐药菌株的感染使病死率大幅增加，其治疗已成为临床上的难题。现对临床常见耐药菌及抗菌药物研究进展进行简单介绍。

    1　临床常见耐药菌

    目前临床常见的重要耐药革兰阳性菌有耐甲氧西林葡萄球菌（MRSA）、对青霉素耐药的肺炎球菌（PRSP）和万古霉素耐药的肠球菌（VRE）。我国各地报道耐中氧西林金葡菌（MRSA）感染发生率在20%～80%之间，耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS）引起的感染也明显增多。耐药革兰阴性杆菌主要有：产超广谱β内酰胺酶（extended-spectrum betalactamases,ESBLs）的肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌，具有多重耐药特性的铜绿假单胞菌、不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌，此外，耐氟康唑的念珠菌、耐药的结核杆菌的比例也在增加。

    肺炎链球菌是社区获得性脑膜炎、中耳炎、菌血症的常见病原菌，多年来青霉素一直是治疗肺炎链球菌感染的首选药物，但自从20世纪70年代出现耐青霉素的肺炎链球菌报道以来，其分离率已在世界范围明显上升，特别是在某些欧洲国家、美国一些地区、东南亚某些国家和地区，PRSP分离率已高达40%～50%。PRSP分离率上升与β-内酰胺类抗生素如头孢菌素与非β-内酰胺类抗生素如大环内酯类等抗生素大量使用及某些治疗方案不合理有很大关系，例如头孢曲松对PRSP有很强抗菌作用，但如单剂治疗，使治疗后的血药浓度虽高于抗敏感肺炎链球菌但低于抗耐药肺炎链球菌的浓度，这样治疗呼吸道感染结果PRSP分离率明显高于对照组阿莫西林/克拉维酸10d治疗后的PRSP分离率。治疗PRSP感染，制定合理治疗方案十分重要。

    由于畜牧业大量使用糖肽类药物，使多种动物产生VRE。而临床上广泛使用糖肽类药万古霉素治疗革兰阳性菌株感染，更加使VRE引起院内感染的比例迅速上升。近年来对万古霉素或其他糖肽类药物中度耐药的金黄色葡萄球菌（vancomycin or other glycopeptide intermediately resistant Stap hylococcus aureus,VISA/GISA）及万古霉素依赖性肠球菌（vancomycin-dependent enterococci,VDE）引起的感染呈增多趋势，临床治疗更加困难，虽可通过体外试检测定最小抑制浓度（MIC），从而遴选出有效的药物，但加强耐药株的监测，严格实施感染控制和合理应用药物尤为重要。

    有些病原菌可对多种抗菌药物耐药或高度耐药，如鲍曼不动杆菌及嗜麦芽窄食单胞菌（stenotrophomonas maltopailia）。嗜麦芽窄食单胞菌是一个在环境中广泛存在的非发酵革兰阴性菌，亦可寄居于人的呼吸道和肠道中，为条件致病菌，容易在患有严重基础性疾病的住院患者中发生感染，病死率较高，对碳青霉烯类抗生素天然耐药。近年来嗜麦芽窄食单胞菌分离率逐渐增高，成为医院感染的重要致病菌，可引起呼吸道、消化道感染，心内膜炎及败血症等。高龄、严重的基础疾病、应用广谱抗生素、免疫抑制剂和机械通气等是感染的易感因素，其病死率高。

    随着头孢菌素的广泛使用，阴沟肠杆菌（enterobacter cloacae）已成为医院感染越来越重要的病原菌，其引起的感染，常累及多个器官系统，包括皮肤软组织感染、泌尿道感染、呼吸道感染以及败血症等。由于阴沟肠杆菌能产生ESBL s和AmpC酶，导致其耐药情况严重，给临床治疗带来了难题。阴沟肠杆菌感染一般呈散发，全年均可发生，以医院感染为主。医院感染在西方发达国家以革兰阳性球菌为主，在中国现仍以革兰阴性杆菌为主。在革兰阴性杆菌中条件致病菌占有很大比重，如阴沟肠杆菌、聚团肠杆菌、粘质沙雷菌等。在美国，肠杆菌属造成的医院感染菌血症占5%～7%,在ICU分别占常见呼吸道感染的第3位、尿路感染的第5位、手术伤口感染的第4位，其中最常见的是阴沟肠杆菌和产气肠杆菌感染。近年来临床分离的阴沟肠杆菌对包括第3代头孢菌素在内的许多β2内酰胺类抗生素存在一定的耐药性，在有的医院其耐药性已超过铜绿假单胞菌和克雷伯杆菌。阴沟肠杆菌既可产生ESBLs,又可产生AmpC酶，导致其对多种抗生素高度耐药，给临床治疗带来困难。

    铜绿假单胞菌是医院内获得性感染常见致病菌，由于该菌产生多种蛋白酶引起组织破坏和感染播散，常导致致命性感染。其耐药率高，耐药机制复杂。

    2　对耐药菌有效的新型抗菌药物

    2.1　头孢克定（cefclidin）：是第4代头孢菌素，本品抗菌谱较广，对绝大多数革兰阴性菌，尤其是肠杆菌科细菌具有强大抗菌作用，对部分革兰阳性菌及厌氧菌具有良好的抗菌作用。最突出的特点是具有高度抗铜绿假单胞菌活性对染色体介导的头孢菌素酶稳定，而且亲水性好，对细菌细胞膜穿透性佳，为目前抗铜绿假单胞菌活性最强的抗菌药之一，该品对耐其它头孢菌素的醋酸钙不动杆菌有效，对产生β2内酰胺酶的流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、淋球菌及脑膜炎球菌也有很好的抗菌作用。对MRSA、MRSE、肠球菌无效。

    2.2　头孢吡肟（cefepime）：为第4代头孢菌素，具有高度的水溶性，能快速穿透革兰阴性菌外膜带负电的微孔通道对许多广谱β2内酰胺酶稳定，其作用部位为许多主要的青霉素结合蛋白（PBPs），从而影响细菌细胞壁的合成和代谢。其杀菌力强，抗菌谱广，对绿脓杆菌和其它非发酵性杆菌的抗菌作用优于头孢他定，对链球菌具有高度的抗菌活性，但对嗜麦芽窄食单胞菌、肠球菌和耐甲氧西林的金葡萄菌的抗菌活性较差。

    2.3　头孢匹罗（cefpirome）：为第4代头孢菌素，对革兰阳性菌、革兰阴性菌及部分厌氧菌均具有很高的抗菌作用。对β-内酰胺酶如青霉素酶、头孢菌素酶、肟基头孢菌素酶等均有很高的稳定性，对青霉素敏感和耐药的葡萄球菌属、链球菌属、肺炎链球菌的抗菌活性在第3、4代头孢菌素中最强。

    2.4　美罗培南（meropenem）：为对人体脱氢肽酶-1稳定的碳青霉烯类抗生素，通过干扰细菌细胞壁的合成而起到抗菌、杀菌作用。本品易透过细菌细胞壁，对所有与临床相关的β-内酰胺酶包括超广谱β-内酰胺酶均稳定，并且与PBPs有高度亲和性，因此美罗培南对铜绿脓假单胞菌和金黄色葡萄球菌（包括产β-内酰胺酶菌株）、表皮葡萄球菌（包括产β-内酰胺酶菌株）、肺炎链球菌等具有较强的抗菌活性。是产超广谱β-内酰胺酶菌株引起严重感染的首选药物。

    2.5　比阿培南（biapenem）：为新型碳青霉烯类抗生素，对人体脱氢肽酶-1稳定，其侧链上的四铵阳离子基团使其更易于透过细胞膜，从而加强了对铜绿假单胞菌的抗菌活性主要经尿路排泄，半衰期110～118h,蛋白结合率低，可被透析出。本药可用于耐药铜绿假单胞菌等引起的严重感染。

    2.6　ER-35786:为新型1β，甲基碳青霉烯类抗生素，该药与美罗培南一样，对人体脱氢肽酶-1稳定。通过与PBPS结合，干扰细菌细胞壁的合成而起杀菌作用。体外试验表明本药对铜绿假单胞菌的抗菌活性是美罗培南的2倍，亚胺培南的4倍，且对美罗培南耐药株和亚胺培南耐药株有良好的抗菌活性，对MRSA的抗菌活性优于亚胺培南，对中枢神经和肾的毒副反应比与亚胺培南低。

    2.7　链阳霉素类：奎奴普汀-达福普汀（quinupristin-dalfopnstin）的复合制剂，商品名synercid,在欧美已正式上市两者均来源于Streptomyces pristinaspiralis,单独应用时均为抑菌药，联合应用具有协同杀菌作用，通过被动扩散作用进入细胞，不可逆地与核糖体50S亚基结合，达福普汀与核糖体结合后，可使核糖体变构，增加其与奎奴普汀的亲和力奎奴普汀-达福普汀使蛋白质的合成停止于转肽阶段，阻断核糖体合成的蛋白质的外排，使细菌死亡。本药对MSSA、MRSA、甲氧西林敏感的凝固酶阴性葡萄球菌（MSCNS）、MRCNS、链球菌属，屎肠球菌（包括万古霉素耐药菌）均有较强的杀灭作用，对厌氧菌、军团菌及支原体也有良好的抗菌作用，但对粪肠球菌作用差，对多数革兰阴性菌无作用。

    2.8　恶唑烷酮类（oxazolidinones）：本类药通过选择性地与50S核糖体的23S亚单位结合，抑制起始复合物的形成在翻译的早期阻断蛋白的合成，为抑菌剂，对革兰阳性菌具有较强的作用，如MSSA、MRSA、甲氧西林敏感的表皮葡萄球菌MSSE、甲氧西林耐药的表皮葡萄球菌MRSE、链球菌属、屎肠球菌（包括万古霉素耐药菌）、青霉素耐药的肺炎链球菌。对厌氧菌、结核杆菌及其他分枝杆菌也有良好的抗菌作用。由于该药独特的作用特点，故与其它的蛋白合成抑制剂间无交叉耐药发生。eperezolid和利奈唑胺（linezolid）商品名zyvox,已获准上市，利奈唑胺作用较eperezolid强，能抑制葡萄球菌产生粘质素，而粘质素与葡萄球菌的定植及毒力密切相关，口服后吸收迅速，生物利用度100%,蛋白结合率31%,半衰期5～7 h,主要在肝脏中代谢。成人剂量600mg,每日2次或静滴。该药对MRSA等多重耐药革兰阳性菌的疗效优于万古霉素。本品不宜用于小儿，推荐使用于万古霉素无效的革兰阳性菌引起的严重感染。

    2.9　糖肽类药：通过与细菌细胞壁的D2丙氨酰2D2丙氨酸结合，抑制肽聚糖的合成，因而抑制细胞壁的合成，适用于各种革兰阳性菌感染。除万古霉素外，目前在己获准上市的有：（1）替考拉宁（teicoplanin），本药对链球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌的作用优于万古霉素，耐万古霉素的肠球菌对本品仍敏感。但对凝固酶阴性葡萄球菌的疗效不及万古霉素，且细菌对其易产生耐药性，不能透过血脑屏障。（2）Oritavancin（L Y333328），为半合成糖肽类药物，是天然糖肽类药L Y264826的衍生物。其作用机制可能与万古霉素相似，可能还有减少RNA合成的作用，具有浓度依赖性杀菌的作用特点，对MRSA、PRSP、VRE均具有良好作用，是对VRE抗菌活性最强的药物之一。

    2.10　酮内酯类（ketolides）：属大环内酯类，其与细菌的50SrRNA的结合比红霉素强，对耐红霉素和青霉素的肺炎链球菌有较高的抗菌活性，对耐红霉素的金葡菌和MRSA、VRE的作用差。半衰期长达11～14 h,生物利用度57%,进食不影响吸收，在呼吸道中浓度较高。Ketek己获FDA批准用于社区获得性呼吸道感染，但不宜用于扁桃腺炎。成人剂量为800mg/d,口服，不良反应有恶心、腹泻及头昏等。

    2.11　甘氨酰环素类（glycylcyclines）：为米诺环素衍生物通过与细菌核糖体30S亚单位结合，抑制蛋白合成。抗菌谱广，对MRSA、GISA、VRE、PRSP均具抗菌活性，非发酵菌如不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌均对本品敏感，本品对铜绿假单胞菌的作用差，可用于多重耐药菌引起的感染。

    2.12　达托霉素（daptomycin）：为酸性酯肽类合成抗生素通过改变细胞膜电位，阻止转糖基从而干扰肽聚糖的合成对各种革兰阳性菌均有强大的杀灭作用。本品半衰期815h,对各种细菌的抗生素后效应时间1～6 h。本品可用于皮肤软组织感染，对金黄色葡萄球菌性心内膜炎的疗效不佳。

    2.13　雷冒拉宁（ramoplanin）：为酯糖羧肽，通过作用与细胞壁合成的脂质形成阶段，而起杀菌作用，对革兰阳性菌有强大的杀灭作用。本药在肌注及静滴时耐受性差，不宜全身用药。可用于清除肠道VRE或局部用药。

    2.14　阿贝卡星（arbekacin）：为氨基糖苷类抗生素dibekacin的衍生物，对MRSA效价与万古霉素、替考拉宁相当，而且目前未发现同时对万古霉素和阿贝卡星耐药的MRSA菌株，对庆大霉素、妥布霉素耐药的铜绿假单胞菌和肠杆菌科菌属多数对本品仍敏感。可单用或与其它药物联用，尤其适用于MRSA与革兰阴性杆菌引起的混合感染。成人剂量为200mg/d,静滴。不良反应有：听觉损伤、伪膜性肠炎、肾功能损伤等。

    2.15　喹诺酮类：新开发的喹诺酮类抗菌药在对革兰阴性杆菌保留良好的抗菌活性的基础上，对革兰阳性菌的抗菌活性明显加强，耐大环内酯类、四环素类的链球菌对此类药物多敏感，该类药对VRE效果不佳。新上市的品种有加替沙星（gatifloxacin）、莫昔沙星（moxifloxacin），曲伐沙星（trovafloxacin），格珀沙星（grepofloxacon），半衰期长，生物利用度高。克林沙星是目前抗MRSA最有效的喹诺酮类药物，由于毒副作用大，未获上市；格珀沙星因心脏毒性、曲伐沙星因肝脏毒性使其临床应用受到限制。而目前正在研究中的8-甲基无氟喹诺酮类，对耐青霉素肺炎球菌及多重耐药的金黄色葡萄球菌的抗菌活性较加替沙星和莫昔沙星更好。