难治性哮喘的诊断与治疗新进展

    难治性哮喘是指用常规所推荐治疗（如公认的全球哮喘防止创议方案）吸人大剂量糖皮质激素和短效β2受体激动剂治疗后症状仍难以控制的哮喘。其发病机制较普通哮喘更为复杂，目前尚未完全阐明。难治性哮喘的发病率一般报道在5 %～10 %，本文对难治性哮喘的诊断与治疗新进展进行总结。

    1 难治性哮喘的定义及诊断

    目前对难治性哮喘的定义及诊断标准尚未完全统一，英国胸科学会、欧洲呼吸协会以激素治疗后的临床反应作为主要指标诊断难治性哮喘，至今还没有一项特异性的实验室指标可供临床应用。2000年美国胸科协会定义为经常规治疗（包括推荐剂量的吸人型糖皮质激素治疗）后症状仍难以控制，这些病例被称为难治性哮喘。即refractory asthma或recalcitrant asthma（RA）或difficult to contro1 asthma（DTCA）。美国胸科学会（ATS）对RA的定义为治疗依从性较好、已排除其他疾病引起的喘息或导致哮喘加重的因素已得到治疗，仍具有下列特点的哮喘患者。
    （1）主要特点：
    ①要达到轻至中度哮喘控制水平；
    ②需要持续应用或接近持续应用（1年中超过半数时间） 口服激素治疗；
    ③需要应用大剂量吸人激素治疗。
    （2）次要特点：
    ①除每天需应用激素治疔外，还需应用长效β2受体激动剂（LABA）、茶碱或白三烯调节剂治疗；
    ②几乎每天均需吸人短效受体激动剂（SABA）来缓解症状；
    ③一秒钟用力呼气量（FEV1） <预计值的80%，峰呼气流量（PEF）变异率>20%;每年急诊就诊>1次；
    ④每年需要用口服激素治疗>3次；
    ⑤口服或吸人激素减量≤25%即可以引起哮喘恶化；
    ⑥曾有过濒死的哮喘发作。

    2006年全球哮喘防止创议（global initiative for asthma，GINA）将经过第4步治疗（缓解药物如短效的β2受体激动剂，2种或更多的控制药物如吸入型激素、抗白三烯类药等）仍未达到可控制水平哮喘的考虑为RA，且要排除由非支气管哮喘引起的喘息，包括声带功能异常、闭塞性细支气管炎和COPD等才能诊断，具有某些哮喘特征的疾病如变态反应性支气管肺曲霉菌病、变应性肉芽肿性血管炎等常影响哮喘的治疗，而哮喘的特殊类型如激素抵抗性哮喘、抗β2受体自身抗体 或β2受体下调性哮喘等，也可以成为哮喘难以控制的重要因素。因此，在评价这类患者是否为RA时，应首先排除上述疾病。

    2 难治性哮喘的鉴别诊断

    尽管喘息是支气管哮喘的主要症状，但不能把所有具有喘息症状的患者都当作哮喘患者。一方面有许多疾病表现为气流阻塞性喘憋而不是哮喘，一项研究发现多重治疗中心诊治的难治性哮喘，12%的病人不是难治性哮喘；一些伴随性疾病和诱因常影响哮喘的治疗， 而不适当的治疗和哮喘的特殊类型也可以成为哮喘难以控制的重要因素。对于那些给予正规、积极的抗哮喘治疗，症状仍无明显改善的患者，应与下列疾病引起的“哮喘样”症状鉴别。

    2.1 心源性哮喘
    当怀疑这种不典型心源性哮喘时，应及时通过ECG、动态心电图、二维超声心动图等辅助检查进一步明确诊断外，还可酌情给予小剂量洋地黄或快作用利尿剂试验治疗。对老年患者中的RA应首先排除心源性哮喘。

    2.2 慢性阻塞性肺疾病
    （COPD）合并张力性气胸尽管给予各种平喘药物（包括大剂量糖皮质激素和β2受体激动剂），这类患者的气喘症状也难以缓解。提高对本病的警惕，作认真、 细致的体检，及时拍摄胸部X线片可明确诊断。患侧胸膜腔插管、作闭式引流可迅速缓解其临床症状。如一味增加平喘药的种类和剂量往往贻误病情。

    2.3 气道或纵隔肿瘤
    本病与支气管哮喘的鉴别要点：
    （1）患者既往多无反复发作性喘息史，气喘症状逐渐加重，无明显缓解期；
    （2）中老年患者多见；
    （3）多呈吸气性呼吸困难，三凹征明显，哮鸣音多为局限性；
    （4）常伴有刺激性咳嗽、消瘦、胸痛、持续痰中带血等症状；
    （5）平喘药物治疗常无效。
    如出现下列情况应考虑气管内肿瘤的可能：
    ①无明显诱因出现喘憋；
    ②喘憋症状与体位有关；
    ③有时伴有吞咽不适感；
    ④颈部有风箱样呼吸音；
    ⑤解痉药无明显疗效。
    及时拍摄胸部X线片可明确诊断。

    2.4 变态反应性支气管肺曲霉病
    变态反应性支气管肺曲霉病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）由Hinson等 于1952年首先报道，该病系由熏烟色曲霉菌在特应性机体中引起的一种呼吸道变态反应性疾病。哮喘症状是ABPA患者的常见临床症状，有支气管哮喘症状的患者中1%～2%为ABPA患者，大多数具有长期哮喘病史。ABPA与支气管哮喘的鉴别要点：
    （1）血中曲霉抗原的IgG沉淀抗体阳性；
    （2）肺部出现短暂性、游走性浸润影；
    （3）近心端支气管扩张；
    （4）咯棕色痰栓病史；
    （5）多次痰培养或镜检发现熏烟色曲霉；
    （6）曲霉抗原作皮肤试验呈迟发型变态反应。

    2.5 肉芽肿性肺部疾病
    肉芽肿性肺部疾病（granuloma lung diseases，GLD）是指一组累及肺部的肉芽肿性疾病，可能出现哮喘样症状，需与支气管哮喘相鉴别。GLD包括：
    （1）结节性多动脉炎；
    （2）Churg—Strauss综合征：简称为CSS，又称为变应性肉芽肿；
    （3）变应性肉芽肿性血管炎：是一种较为少见的系统性血管炎，主要侵犯小动脉和小静脉，常侵犯细小动脉，可累及多种器官，以肺部浸润和周围性血管嗜酸粒细胞显著增多为特征，约98%～100%患者可出现哮喘症状；
    （4）支气管向心性肉芽肿病等。

    2.6 复发性多软骨炎
    本病因气管支架软化及气管后壁异常增宽，气道不能维持原来的正常形态，患者在呼气和咳嗽时胸腔内压升高，引起气道狭窄或闭塞，临床上表现为呼气性喘鸣。有时会被误诊为支气管哮喘，通过高分辨CT可鉴别。

    2.7 情感性喉喘息
    情感性喉喘息（emotional laryngeal wheezing），患者临床喘息症状的发作均与精神因素有关，而不具有支气管哮喘的病理生理特点：如肺泡气一动脉血氧分压差（ A-aDO）的增大，胸部X线呈过度充气征，小气道功能异常、气道反应性增高等。这些患者均以颈的喘鸣音最响亮 。

    2.8 声带功能紊乱
    VCD是由于声带上2/3内收缩造成喉部气道阻塞所致声带闭合不全（尤其在吸气时）常被误诊为支气管哮喘。美国**犹太医院中25%～30%“重症哮喘”最后被确诊为声带功能不全。流速容量环中吸气支平坦是本病的特征，纤维喉镜也有助于本病的诊断。

    因此，临床医师在处理所谓“RA”时，应首先明确该患者是否是支气管哮喘，而不应一味在增加平喘药的种类和剂量等方面下功夫。对于证实为上述非支气管哮喘引起的“哮喘”症状，应针对具体病情分别处理

    3 难治性哮喘的流行病学和发病机制

    由于研究方法不同，各个国家及地区报告的难治性哮喘患病率差别较大。目前一般认为难治性哮喘占哮喘病人的5%～10%之间。ENFUMOSA报道了大多数的难治性哮喘的病人男女性比例1：4，而Wenzel SE等的报道又认为和性别差别不大。

    目前，难治性哮喘的发病机制、病理改变尚未完全阐明，笔者认为难治性哮喘发病机制是由众多相互关联的因素构成的一张错综复杂的网络，目前研究重点集中于糖皮质激素抵抗、 遗传学机制、抗β2受体自身抗体 或β2受体下调性、气道重构和微生物感染等方面，已取得一定的进展和结果，但尚存在许多疑点有待证实。

    4 哮喘的治疗

    4.1 β2受体激动剂
    β2受体激动剂主要作用于呼吸道的平滑肌的β2受体，激活腺苷酸环化酶，松弛支气管平滑肌，故是控制哮喘发作的首选药物。β2受体激动剂分为短效（作用维持4～6h ）和长效（作用维持12h）两种， 临床上常用的短效制剂包括沙丁胺醇、非诺特罗、左旋沙丁胺醇、特布他林等。沙丁胺醇气雾剂吸入，成人，每次吸入0.2mg，必要时或每日3次。长效制剂包括福莫特罗、沙美特罗等，福莫特罗片，成人口服40ug，每天2次。短效β2受体激动剂用于缓解哮喘症状，但长期过度使用可能会引起其疗效的部丢失，即产生所谓的耐药。因此应避免长期单独及过量使用β2受体激动剂。

    4.2 激素治疗
    糖皮质激素具有抑制炎症细胞的迁移和活化、抑制细胞因子的生成、抑制炎症介质的释放等作用。哮喘目前的主要控制治疗是吸人性糖皮质激素（Inhaled Corticosteroids，ICS），ICS是目前最有效的控制哮喘的药物，具有局部抗炎作用强、药物作用直接、剂量较小、全身安全性高不良反应较少等优点。当吸入的推荐的最大剂量，治疗效果欠佳时，可以增加吸人糖皮质激素用量。如气雾剂或干粉吸人糖皮质激素效果不佳，可换用气泵雾化吸人。必要时可以短期口服糖皮质激素或静脉用药，但要注意长期大剂量吸人或口服糖皮质激素有一定副作用。尽管吸入较目前指南推荐剂量更大的剂量也是一种合理的选择，然而不幸的是，Fardon TC等人发现当吸入布地奈德的量明显上升时，疗效的增加没有副作用增长明显。而Dahl R等人发现环索耐德被高剂量时的生物利用度小，这就说明它在高剂量时的全身副作用也较小。

    4.3 白三烯拮抗剂

    白三烯调节剂包括半胱氨酸白三烯受体拮抗剂和白三烯合成抑制剂，具有轻度舒张支气管、缓解症状、改善肺功能、减轻气道炎症、减少恶化的作用，主要有孟鲁司特。近年研究发现白三烯调节剂是治疗哮喘有很好前途的辅助治疗的药物，由于激素既不能抑制白三烯生物合成也不能抑制其生物学活性。目前主要用于难治性哮喘、过敏性鼻炎哮喘、阿司匹林哮喘，孟鲁司特用法，口服10㎎，每晚一次。Dahle等研究结果特别是已有激素治疗的阿司匹林哮喘则能很好的改善肺功能和生活质量。

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    4.4 茶碱
    茶碱是一种很古老的药，茶碱可抑制磷酸二酯酶，提高平滑肌细胞内C-AMP浓度，刺激肾上腺分泌肾上腺素，增强呼吸肌的收缩等作用，是目前治疗哮喘的有效药物。Nielson等证明有抗炎作用及防止中性粒细胞的激活。难治性哮喘中，中心粒细胞常常增多故茶碱是很好的选择之一。氨茶碱一般剂量为每天6～10mg· kg，负荷剂量为4～6 mg·kg-1.H-1，维持剂量为0.6～0.8mg·kg-1.H-1。由于茶碱的“治疗窗”窄，及茶碱代谢存在较大的个体差异。过量可引起心律失常、血压下降甚至死亡，在有条件的情况下应监测其血药浓度。

    4.5 抗胆碱类
    迷走神经对维持呼吸道平滑肌张力具有重要作用，哮喘病人往往有胆碱能神经功能亢进现象，应运胆碱能受体阻断剂可阻断病态的迷走神经反射弧，而收到平喘的作用。临床以雾化吸入给长效的抗胆碱药物，如塞托溴胺被用在治疗慢性阻塞性肺疾病及哮喘。舒张支气管的作用比β2受体激动剂弱，起效也较慢，但长期应用不易产生耐药，抗胆碱药物适用于年龄偏大或病史较长者，合并有心血管系统疾病者，合并有慢性阻塞性肺病（COPD）或长期吸烟者等。常用的抗胆碱药物有溴化异丙托品、溴化氧托品、噻托溴胺等。溴化异丙托品对M3受体有较高的选择性，主要阻断M3受体。吸人溴化异丙托品气雾剂，常用剂量为每次40～80ug，每天3～4次；经雾化泵吸人溴化异丙托品溶液的常用剂量为50～125 ug，每天3～4次。吸人异丙托溴铵通常比单独吸人受体激动剂能使肺功能增加10%～15%对于1秒用力呼气容积（FEV1）小于基准预计值30%的病人，在初始多次使用异丙托溴铵也可降低管理有显著的效果。

    5 难治性哮喘治疗的新进展

    5.1 抗IgE单克隆抗体
    2006年GINA把对于经过联合应用大剂量吸人激素和其他各种治疗哮喘药物后，仍未达到哮喘控制的病例主张给予低剂量口服糖皮质激素或给予抗IgE治疗。抗IgE单克隆抗体具有抑制IgE与肥大细胞、嗜碱粒细胞上的受体结合作用，对体内血清IgE水平增高的过敏性哮喘显示良好的疗效。可使血清游离IgE水平降低95%。
    Walker S等用回顾性研究方法发现，把索雷尔用到已稳定吸入激素的哮喘病人，能够减少病人加重的次数和持续时间，和减少了96%的住院率。尽管目前在临床试验中证明了索雷尔是治疗哮喘疗效很好的药物，但在难治性哮喘中还需要更多的临床证据。目前国内尚未用于临床，国外已用于临床，因其价格昂贵也使其临床应用受到限制。

    5.2 糖皮质激素为主的联合治疗
    2006年GINA强调LABA不应单独用于哮喘的治疗，除非与适当剂量的ICS合用。ICS和LABA联合用药具有协同的抗炎和平喘作用。可获得相当于（或优于）应用单纯加倍剂量ICS时的疗效，并可增加患者的依从性、减少较大剂量ICS引起的不良反应。尤其适合于中一重度持续哮喘患者的长期治疗，但应该在医生指导下LABA与ICS联合使用近年来对重度持续哮喘患者并不是一味增加吸人糖皮质激素量，而是主张联合治疗，以免过大的糖皮质激素量导致患者的不良反应。联合治疗的方法：是糖皮质激素与吸人型长效β2受体激动剂联合，如氟替卡松/沙美特罗，布地奈德/福莫特罗；ICS加茶碱可缓解轻中度患者的哮喘症状，改善肺功能及降低气道高反应性，其疗效相当于2倍剂量的ICS;当轻中度哮喘患者吸入低剂量ICS不能控制症状时，也可加用缓释茶碱；ICS和白三烯受体修饰剂扎鲁司特或孟鲁司特，与单用低剂量ICS相比，低剂量ICS+孟鲁司特可显著改善肺功能，减轻日间哮喘症状和夜间憋醒次数。

    5.3 支气管热成型术（Bronchial Thermoplasty，BT）
    支气管热成型术是一种新的通过介入方法高温消融气道平滑肌的技术，它能降低平滑肌的异常收缩力，从而缓解哮喘发作时平滑肌的痉挛状态从而达到治疗目的。这种治疗手段主要针对经多种药物治疗却收甚微的哮喘病人。该理论首次用于动物体内的研究是在2000年，由Asthmatx公司、美国斯坦福大学、加利福尼亚大学、加拿大麦克马斯特大学等7家单位联合进行。2006年，BT的临床实验正式开始，全球共有包括17家美国医院在内的29家医疗机构共同建立了合作联盟。近年来有由这些不同的机构所做的临床试验得出了相同的结果，即是难治性哮喘的病人在用BT后哮喘症状明显改善、发作的次数减少、发作时用激素的量减少、从而哮喘得到一定的控制及生活质量明显提高。在已进行的动物和人体研究中，虽然没有发现BT造成严重的不良反应，但是作为一项有创性的治疗方法，在操作过程中必须确保安全性。由于研究临床试验的时间较短，对于BT的远期疗效、不良反应以及对生命质量的影响还有待检验。

    5.4 生物反馈疗法
    生物反馈疗法又称生物回授疗法，或称植物神经学习法，是在行为疗法的基础上发展起来的一种新型心理治疗技术/方法。生物反馈的各种方法中，目前心律变异性生物反馈是有前途的一种。尽管他的生理机制目前还不清楚，但一些随机控制试验发现提高心律变异性的生物反馈能提高肺功能和减少哮喘症状、用药量。尽管在这项研究中有些病人为重症哮喘患者，但严重的后果并没有发生，它可以作为难治性哮喘的一项补充治疗手段之一。

    5.5 免疫调节剂的使用
    Spahn JD等研究显示长期用口服激素治疗的哮喘患者经长期的静脉内免疫球蛋白的注射能明显降低患者的激素使用量和住院治疗的次数，可能的机制是协同地塞米松抑制淋巴细胞的活化和使用3～6个月后增加激素受体的活性，对激素抵抗性哮喘和非激素抵抗性哮喘具有相同作用。静脉应用免疫球蛋白 ,0.5～1.0g/（kg·次） ,每月一次 ,连续 5 个月。虽然这种治疗方法的副作用很小、且病人能很好的耐受，但高昂的费用及连续的静脉注射的不便，使此方法在难治性哮喘应运受到了很大的限制。
    免疫抑制剂的使用，Kabra等用甲胺甲氨蝶呤、金盐及环孢素A等对激素依赖性哮喘有替代激素的治疗作用。但这些药物只有约60%的患者有效，且不能改善肺功能，毒副反应较大。而Frew指出金盐的使用可以大剂量减少激素的使用，但伴随着严重的副作用，环孢素A试验表明它可以提高肺功能和减少加重次数、适度减少激素的使用。甲氨蝶呤5～25mg/周，4～6周，需用24周以上，不良反应大，除恶心、呕吐、黏膜溃疡外，肝功能易受损，骨髓易受抑制，且易继发真菌感染。

    5.6 干细胞移植术
    干细胞是一种具有自我更新和分化潜能的细胞，能够产生高度分化的功能细胞，干细胞可以分化成各种不同类型的细胞和器官。目前，多项研究证明，干细胞移植后能生成免疫调节的产物，并能减少大量的炎症反应。Weiss等发现骨髓来源的间充质干细胞能减少有OVA刺激后的小鼠的气道高反应和支气管灌洗液中的大量嗜酸性细胞。Eva Mezey等研究发现豚草诱发哮喘的小鼠注射了骨髓基质细胞（BMSC，一种多能干细胞），结果发现这种细胞保护了小鼠不出现严重过敏和哮喘症状，并指出这种保护效果很可能是由于这种细胞让人体典型的两阶段炎症反应恢复正常的能力，这种炎症反应在严重哮喘的情况下常变得不平衡。

    总之，难治性哮喘的治疗目前仍然是难题，我们临床处理是按分急性发作时的紧急措施和缓解期治疗。急性发作时的紧急措施：首先仍要按重症哮喘急性发作常规处理（详见有关专题） ,吸入足量β2受体兴奋剂，以沙丁胺醇原液为佳可20min一次，连续三次甚至连续雾化，如无β2受体异常问题，症状应该能有所改善。如果有致死性哮喘历史，则考虑及早气管插管，气管内给药，气管插管后的肺泡冲洗。目前用β2受体激动剂效果不佳时，除同时用全身糖皮质激素激外，规范正确使用氨茶碱非常重要。缓解期治疗，首先是糖皮质激素与吸入型长效β2受体激动剂联合；或还可以加缓释茶碱及白三烯受体拮抗剂；或服糖皮质激素及白三烯受体拮抗剂、免疫调节剂、支气管热成型术等很多的新方法和技术根据条件选择性的综合运用。