夫西地酸的临床合理应用

    目前，虽然抗菌药物种类不断增加及广泛应用，但耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）引起的感染仍以惊人的速度蔓延，其所致严重感染的发生率日益增高。人们在专注研制新药的同时，开始重新评估和考虑以前用过的药物和疗法。夫西地酸作为一种经典的窄谱高效抗生素，尽管在1962年发现并在国外被广泛使用，但仍对多数金黄色葡萄球菌菌株保持较强的抗菌活性和很低的耐药率，因此越来越受到人们的关注，成为抗MRSA新的选择。本文主要介绍夫西地酸的临床合理应用。

    1.夫西地酸的抗菌作用

    夫西地酸属梭链孢酸类，其结构与头孢菌素P1、烟曲霉酸相似，仅有一些基团不同，正是这些不同基团增加了它的抗菌活性。夫西地酸具有抑菌杀菌和抗炎免疫调节的双重作用，通过干扰延长因子G，阻断核糖体的易位，从而阻碍细菌蛋白质的合成，这种独特的抗菌机理避免了与其他抗生素的交叉耐药性，使之能有效抵抗MRSA感染。夫西地酸在炎症反应过程中尚具有免疫调节作用，但其作用机制和临床意义尚不明确。

    夫西地酸对革兰阳性菌、许多厌氧菌和几种其他菌的抗菌活性强，尤其对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、梭状芽孢菌属、棒状杆菌非常敏感。对大多数革兰阴性菌不敏感，只对奈瑟氏球菌和类杆菌敏感。对其他菌如分枝杆菌、嗜肺军团菌、诺卡氏菌中度敏感。在目前一些治疗MRSA的有效药物中，夫西地酸的MIC最低，最易达到杀菌浓度。

    过去认为夫西地酸治疗过程中容易出现耐药，但近期的研究表明，耐药主要发生于慢性感染患者较长时间单药使时。虽然该药全身和局部应用已有40年，用量一直在增加，但并未出现广泛的耐药菌株。1994年国际抗生素耐药调查组报告，金黄色葡萄球菌对夫西地酸的敏感性为96.8%～100%，大西地酸对MRSA的敏感性非常高。即使长期应用产生了耐药，停用一段时间耐药性会消失，夫西地酸将恢复敏感的杀菌作用。

    2.夫西地酸的药代动力学

    2.1 吸收

    口服夫西地酸500mg约2h后，血药峰浓度达14.5～33.3mg/L，半衰期为8.9～11.0h。静脉单次给药的半衰期约为10h，重复给药后延长到14.2h，最大血药浓度也增加，因此每日用药2～3次有效。

    2.2 分布

    夫西地酸具有脂溶性，组织分布良好。具有高度扩散性，易穿透细胞，与广泛组织呈可逆性结合。不但在血液供应丰富的组织中有高浓度，即使在血管分布较少的组织中也同样具有高浓度。已知在脓液、痰液、软组织、心脏、骨组织、滑液、死骨片、烧伤痂、脑脓肿和眼内，夫西地酸的浓度均超过其对葡萄球菌的最小抑菌浓度（MIC）。

    2.3 代谢

    夫西地酸经肝脏代谢，胆汁中药物原形仅占0.3%。至少有7种代谢产物已明确，最常见的代谢产物是葡糖苷酸，其中有几个残存代谢产物有抗菌活性，但活性较母药低。在肝脏代谢后，大部分代谢产物分泌到胆管排泄。

    2.4 排泄

    夫西地酸几乎完全通过肝脏代谢或胆汁排泄，严重胆汁郁积时则清除率降低，但肾衰时没有改变，因为只有很少量药物以原形在尿中排泄。血液透析对夫西地酸的血药浓度无明显影响。

    3.夫西地酸的用法用量

    静脉注射剂适用于不宜口服给药或胃肠道吸收不良的患者。成人：500mg（1瓶）/次，每天3次。儿童及婴儿：20mg·kg-1·d-1分3次给药。将本品注射用粉针1瓶（500mg）溶于10ml所附的无菌缓冲溶液中，然后用氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释至250～500ml静脉输注。若葡萄糖注射液过酸，溶液会呈乳状，如出现此情况即不能使用。每瓶的输注时间不应少于2～4h。本品应输入血流良好，直径较大的静脉，或中心静脉插管输入，以减少发生静脉痉挛及血栓性静脉炎的危险。静脉输注液配好后应在24h内用完。未经稀释的夫西地酸钠溶液不得直接静脉注射。为避免局部组织损伤，本品亦不得肌肉注射或皮下注射。

    4.夫西地酸的不良反应

    大部分患者对夫西地酸钠耐受，其主要的副作用有胃肠道不适、转氨酶升高、静脉痉挛和血栓性静脉炎。无肾毒性和耳毒性。胃肠道副作用：有恶心、消化不良、上腹痛、呕吐、厌食和腹泻，主要发生在口服的患者中（约15%），而静滴治疗较少发生。转氨酶升高及黄疸：黄疸可能与结合胆红素升高有关，但确切的机制不清，停药后黄疸可以自行消退。黄疸发生率的报道结果不一，英国的一项研究发现静脉给药组发生率为17%，口服组为6%，而另一项研究发现静脉给药黄疸的发生率为7.4%。此外，还可引起碱性磷酸酶升高。静脉痉挛和血栓性静脉炎：最常见的副作用之一，严重者可导致治疗中断。血栓性静脉炎的发生率0%～17%，建议使用大号针头，持续数小时缓慢输入，选用管径较大静脉或中心静脉输入。

    5.夫西地酸的临床合理应用

    由于夫西地酸钠可能具有细胞色素P450同工酶诱导剂的作用，当长期大剂量用药或夫西地酸钠联合其它排出途径相似的药物（如林可霉素或利福平）时，对肝功能不全和胆道异常的患者应定期检查肝功能。偶有报道本品可增加香豆素类药物的抗凝血作用。在体外实验中，夫西地酸钠可在白蛋白结合位点上取代胆红素，这种取代作用的临床意义尚不清楚。新生儿使用本品后亦未发现核黄疸，但早产儿，黄疸，酸中毒及严重病弱的新生儿使用本品时需留意这一因素。

    夫西地酸钠静脉注射剂不能与卡那霉素、庆大霉素、万古霉素、头孢噻啶或羟苄青霉素混合。本品亦不可与全血、氨基酸溶液或含钙溶液混合。当溶液的pH低于7.4时，本品会沉淀。除上述药物以外，有文献报道夫西地酸与下列药物有配伍禁忌和配伍反应：氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、帕珠沙星、西咪替丁、氨溴索、静脉丙球、维生素C、维生素B6、复方氨基酸等，应避免同时使用或连续使用，必要时冲管。

    动物实验及多年的临床经验表明，本品没有致畸作用，孕妇患者慎用。由于夫西地酸钠可通过胎盘，理论上又有导致核黄疸的危险，因此妊娠的后三个月应避免使用。母乳中的夫西地酸钠浓度低至可忽略不计，因此哺乳母亲可使用本品。

    综上所述，夫西地酸对革兰氏阳性菌尤其是耐甲氧西林的葡萄球菌的抗菌活性强、耐药率低，患者的耐受性好，同时又具有免疫调节作用，因此具有较高的临床应用价值。