阿糖胞苷的神经毒性与防止

    阿糖胞苷（AraC）为嘧啶类抗代谢药，对急性粒细胞性白血病有效，对恶性淋巴瘤、卵巢癌、消化道癌也有效，是目前最有效的抗血液肿瘤药物之一。阿糖胞苷常规剂量200mg/（m2.次）]，间歇静注每日2mg/kg，持续静滴每日0.5mg～1mg/kg，1h～24h内滴注完。鞘内注射治疗脑膜白血病50mg/次，2次～3次/周。老年急性髓细胞白血病（AML）患者以常规剂量AraC（200mgm2）静脉输注。本文重点介绍阿糖胞苷的神经毒性与防止。

    阿糖胞苷在抗肿瘤药物中是不良反应发生率较高的药物之一，由于化疗剂量强度增加所产生的不良反应已日益受到临床上的广泛关注，主要表现为胃肠道不良反应（恶心、呕吐、腹泻）；肝功能异常；白细胞、血小板减少的骨髓抑制反应；中枢神经系统毒性反应（头疼、嗜睡、淡漠、注意力不集中等大脑症状或眼球震颤、轮替运动、共济失调等小脑症状）；眼毒性（角膜浑浊、着色）；局部反应（血栓性静脉炎）以及皮疹、发热。其中神经毒性的发生率随着剂量的增加而增大，治疗风险也加大。

    1.阿糖胞苷不同剂量治疗引起的神经损伤

    1.1 常规剂量治疗引起的神经损伤

    儿童急性白血病获得长期持续完全缓解的关键是进行早期连续强烈化疗和对中枢神经系统白血病（CNSL）的有效预防。阿糖胞苷为最有效的抗血液肿瘤药物之一，尤其大剂量阿糖胞苷的应用，明显提高了白血病患儿的长期生存率，但因其毒副反应大也限制了它的广泛应用。应用常规剂量阿糖胞苷时神经毒性不多见。

    1.2 中剂量治疗引起的神经损伤

    近20年来，对中剂量阿糖胞苷（MDAraC）为主的联合化疗方案用于AML的诱导缓解和缓解后的巩固治疗以提高诱导缓解率和无病生存（DFS）已达共识。但是，由于化疗剂量强度增加所产生的不良反应已日益受到临床上的广泛关注。MDAraC常见的不良反应是骨髓抑制，次为皮肤、眼部、胃肠道和中枢神经系统（CNS）方面的表现，这些不良反应与使用剂量、滴注时间及用药次数等密切相关。尤其是CNS,因为MDAraC可透过血脑屏障，且脑脊液中的胞苷脱氨酶浓度低，使AraC不易分解。AraC4.5g/m2,q12h用6天，67%出现严重的CNS毒性，主要表现为小脑功能紊乱，如眼球震颤、轮替运动和共济失调及大脑症状如头痛、嗜睡、淡漠和注意力不集中等。因此，选择适宜的剂量，及时作出诊断是防止严重CNS毒副反应的关键。使用单光子发射体层摄影术（SPECT）发现弥漫性不均匀脑低灌注是MDAraC中枢神经系统毒性反应的唯一早期表现。脑电图有弥漫性慢波和脑脊液常规有非特异性蛋白的升高亦有助于诊断。当出现中枢神经系统不良反应时应停药，并予激素治疗。

    1.3 大剂量治疗引起的神经损伤

    阿糖胞苷的中枢神经系统毒性反应可表现为头疼、嗜睡、淡漠、注意力不集中等大脑症状和（或）表现为眼球震颤、轮替运动、共济失调等小脑症状。也有文献报道精神萎靡不振、轻微头痛、伸手及握物颤抖等症状，均于停药数天后症状消失，未出现惊厥、昏迷等严重神经毒症状。由于神经系统毒性为剂量限制性，当阿糖胞苷累积剂量小于24g/m2时，可无神经毒性表现，而其累积剂量达到48g/m2时，可出现不可逆性神经系统毒性，且有生命危险。

    近年来对儿童急性淋巴细胞性白血病（ALL）和晚期非霍奇金淋巴瘤（NHL）及时进行大剂量阿糖胞苷（HDAraC）强化治疗，可以显著提高其临床治愈率，但毒性反应也随着其剂量的增大而增加。HDAraC治疗时其血药浓度可从常规剂量时的0.5μmol/L增加至100μmol/L,且AraC易透过血脑屏障，静脉给药其脑脊液中药物浓度为血浆中的40%,而脑脊液中缺乏脱氨酶，HDAraC治疗时其AraC活性代谢产物AraCTP在脑脊液中水平可持续24小时。

    大剂量阿糖胞苷可引起短暂的神志木讷，双手麻木等神经系统损伤症状。另有文献报道静脉滴注大剂量阿糖胞苷（2000mg.d-1,共6000mg）后第12天即出现双下肢麻木感，表明此时患者中枢神经系统已受到影响。阿糖胞苷虽然静脉滴注时血中消除较快，但静脉滴注时药物可通过血脑屏障，脑脊液中浓度为血浆中的40%。同时，因脑脊液中脱氨酸含量低，其t1/2延长，可达11h。这说明，大剂量使用阿糖胞苷是引起中枢神经系统毒性反应重要原因。此外阿糖胞苷还可刺激呕吐中枢引起呕吐，严重时可致水和电解质紊乱，使患者对化疗的耐受性降低。

    2.阿糖胞苷鞘内注射引起的神经损伤

    急性白血病在化疗过程中，大部分化疗药物不能通过血脑障碍，因此中枢神经系统白血病（CNSL）是造成患者治疗失败或复发的一个重要因素。除颅脑放射治疗外，治疗和预防CNSL的另一重要措施是进行鞘内注射，使药物在中枢神经系统达到有效浓度，杀死白血病细胞，从而达到治疗作用。近年来采用鞘内注射治疗和预防CNSL取得了较好疗效，但鞘内注射有一定的不良反应，如：头痛、恶心、呕吐、发热等。

    鞘内化疗相关的脊髓病变已受到临床医生关注，阿糖胞苷单独鞘内注射或联合甲氨喋呤鞘内注射均有引起脊髓病变的报道。其临床表现为进行性双下肢无力瘫痪、上升性感觉缺失以及尿便失禁。临床程度从双下肢轻瘫至发生呼吸肌受累，严重者可短时间内发展为四肢全瘫、脑干功能障碍以致死亡；其预后多数症状可完全或部分缓解，少数可持续恶化；发病时间可短至几分钟、长至数周。脊髓病变的神经病理改变包括脊髓坏死、微血管病变、脊索轴突弥漫性肿胀。这些病理改变通常在脊髓的外1/3,根据病变程度不同可以累及部分或整个脊髓。脊髓病变的病理生理机制尚不明确，可能与三方面有关。脑脊液渗透压突然改变，药物直接毒性作用或鞘内注射治疗的刺激作用。

    鞘内注射最常见的反应是急性蛛网膜炎（也称化学性脑膜炎），多见于鞘内注射后12小时内发病，表现为头痛、恶心、呕吐、颈强直、发热、背痛、嗜睡及其他颅内压增高，中性粒细胞增多，蛋白增加。蛛网膜炎的发生因受许多因素的影响，包括药物稀释剂，给药方法，药物剂量与质量，药代动力学等。鞘内注射后脑脊液的流出及注入药液，致使颅内压力与脊髓腔内压力失去平衡，脑组织常向压力低处流入，因此病人常发生头痛、呕吐，但不伴发热，但化疗药物破坏白细胞，释放出内原性致热原可引起体温升高。穿刺进针处的硬脊膜留有针眼，脑脊液不断流出，使颅压降低，颅内血管扩张而发生头痛、呕吐。鞘内注射一般同全身化疗同时进行，加重了不良反应的症状。注入药物不纯或穿刺时将皮肤上的碘酒带入脑脊液，穿刺失败、出血等原因，均能造成对脑脊液的刺激，脑脊液分泌增加而使颅内压升高引起头痛、呕吐、发热等。

    3.阿糖胞苷老年人给药的特点

    老年人ANLL起病缓慢，症状不典型，常延误就诊时间；同时老年人骨髓造血组织质与量下降，各系列正常细胞增生低下，对常规剂量及或较大剂量的联合化疗耐受性降低，化疗时常导致粒缺，并发多种感染，而且老年人主要脏器功

    能减弱，贫血较着，故其心肺、肝肾功能适应能力下降，化疗后贫血、出血倾向明显，在原有动脉硬化基础上，白血病细胞浸润、颅内出血、心肺功能衰竭等并发症多，故目前主张其化疗方案及剂量应个体化或小剂量温和化疗。

    4.肝肾功能不全时对毒性的影响

    若患者既往均无中枢神经系统感染史，亦无中枢神经系统白血病（CNSL）及头部放疗史，血脑屏障未受明显破坏，而且化疗前肝、肾功能正常，有利于阿糖胞苷在体内快速代谢，可大大减少其对中枢神经系统的毒性作用，反应较轻且可逆。

    5.阿糖胞苷不良反应的防止

    由于阿糖胞苷鞘内注射相关的神经毒性的机制尚不明确且较难预测，因此在临床应用中应注意避免大剂量鞘内注射和短时间多次重复鞘内注射，尽量避免联合用药鞘内注射，或同时给予放射治疗以及全身大剂量化疗。大剂量使用阿糖胞苷至出现不良反应（ADR），有一个潜伏期（约11d），出现ADR后，临床症状呈进行性加重，最终导致瘫痪，同时ADR范围扩大至泌尿系统及消化系统（大小便障碍），临床上应引起注意，尽早作出应对措施[13]。

    鞘内注射可提高脑脊液药物的浓度，治疗作用起效快，方法简单、比较安全、全身反应小，病人易于接受。鞘内注射一般同全身化疗同时进行，加重了不良反应的发生，因此，应重视鞘内注射前后的观察及护理，减少和减轻不良反应。鞘内注射时要严格无菌操作技术，消毒时脱碘要彻底，选用药物要精制纯净，稀释液要严格控制，定位准确，争取一次穿刺成功。推药一定要慢，并随时观察病人的面色、心律、呼吸等；鞘内注射后密切观察化疗药物所致的毒性反应，如头痛、呕吐、嗜睡、抽搐、发热等；鞘内注射后去枕平卧4～6小时，以免引起低颅压性头痛或其他并发症。发现有颅内高压症状时，要及时处理。也可在术前用脱水剂，以防颅内压突然降低引发脑疝。

    甲氨蝶呤和阿糖胞苷联合鞘内注射，可增加抗癌活性，提高疗效，在临床应用甚广。但这两药混合是临床联合鞘内注射引起不良反应较多的主要原因。正确的给药方法是在甲氨蝶呤使用前24h或使用后10min,注射阿糖胞苷。

    治疗过程中一旦发生相关神经毒性并发症，应及时停药并避免再应用，积极进行支持治疗。此外，应用阿糖胞苷鞘内注射治疗时，应注意监测脑脊液中药物水平，确保在下次鞘内注射时其浓度已降至安全剂量范围，以免药物浓度过高引起神经的直接毒性作用。合并感染时，及时作病原学检查，尽早应用足量、强效、广谱抗生素。

    白血病患者在HDAra-C治疗时只要采用较全面的不良反应防止措施，即可明显降低化疗毒性反应的发生率和强度，避免化疗相关性死亡，使ALL和晚期NHL患者早期接受连续强烈化疗成为可能，从而提高此类疾病的长期持续缓解率和临床治愈率。