女性心律失常的特点与分析

导读人类疾病的发生和发展受多重因素的影响，有些因素可以通过有效的控制降低其致病的风险（如：血压、血脂、血糖等），但有些因素属于不可改变的（如年龄、遗 传、性别）。近年来，这些不可变更因素对疾病特别是心血管疾病的发生和转轨的影响受到了高度重视。近

    人类疾病的发生和发展受多重因素的影响，有些因素可以通过有效的控制降低其致病的风险（如：血压、血脂、血糖等），但有些因素属于不可改变的（如年龄、遗 传、性别）。近年来，这些不可变更因素对疾病特别是心血管疾病的发生和转轨的影响受到了高度重视。近年越来越多的基础与临床证据表明，心律失常的发生与特 点具有明显的性别差异，特别在女性月经周期、妊娠和绝经等时期，心律失常具有不同于男性的特点，最主要的原因与女性的激素变化密切相关。

    1.女性不同生理周期激素的变化：

    女性从新生儿到老年，是一个渐进的生理过程。按年龄划分为几个时期：新生儿期、幼年期、青春期、性成熟期（生育期）、更年期、老年期。其中三个时期激素变化较明显：

    1.1 生育期：女性月经出现是性成熟期的标志，月经期被划分为三阶段：

    1.1.1 卵泡期：一批新卵泡被征集、生长最后发育成为成熟卵泡。早卵泡期血清卵泡刺激素（FSH）水平增高，卵巢内一组窦状卵泡群被募集。中、晚卵泡期FSH阈值最低的卵泡发展为优势卵泡，其分泌的雌激素（E2）增高，反馈抑制垂体FSH的分泌。

    1.1.2 排卵期：卵母细胞最后发育成熟并发生排卵。排卵前E2分泌高峰正反馈促进FSH、黄体刺激素（LH）形成血FSH、LH峰，之后发生排卵。

    1.1.3 黄体期：黄体形成，并产生和分泌性激素为着床做准备。排卵后的卵泡形成黄体生成与分泌雌孕激素，雌激素水平低于孕激素，排卵后5～10天达高峰准备内膜， 接纳孕卵着床及维持早期胚胎发育，如未孕，黄体14±2天后退化为白体，血内雌激素（E2）、孕激素（P）水平下降，内膜脱落，月经来潮，FSH水平又升 高，新的卵巢周期开始。若妊娠，黄体在hCG作用下转变为妊娠黄体，至妊娠3个月末才退化。

    其中雌、孕激素的变化趋势总结为：⑴雌激素有两个高峰：A.排卵前形成一高峰，排卵后分泌减少。B.在排卵后7～8日黄体成熟时，形成第二高峰。峰值低于 第一高峰，较平坦。⑵孕激素：排卵后7～8日黄体成熟时，分泌量达最高峰，以后逐渐下降，到月经来潮时恢复排卵前水平。

    1.2 妊娠期：雌激素、孕激素均增高，维持胚胎的正常发育。

    1.3 围绝经期：由于卵巢功能衰退，雌激素分泌逐渐减少，绝经过渡期卵巢卵泡期延长，黄体功能不全，导致孕酮分泌减少。

    2.雌激素、孕激素对心肌细胞离子通道的作用：

    女性激素水平的变化不仅仅带来女性生理特征和基本功能的改变，现有的研究发现，不同的女性激素对心肌离子通道的功能有一定的影响，这为女性心律失常的发生和变化奠定了一定的基础

    2.1 雌激素的作用：⑴雌激素抑制心肌快钠通道（INa）的电流内流，此从而降低心肌动作电位除极最大上升速率Vmax。有研究显示：雌二醇对细胞钠通道的快速 抑制作用在l-3min内即起效，4min后稳定，10min内未出现明显波动。⑵雌激素直接作用于ICa-L（L型钙通道），减少钙内流，并抑制快速延 迟整流钾通道电流（Ikr）和缓慢延迟整流钾通道电流（Iks）。⑶抑制内向整流钾电流（Ikl）。

    2.2 孕激素作用：⑴孕激素通过非基因通道调节IKs（缓慢延迟整流钾通道电流）和 ICa-L。在基础状态下增加IKs电流；在交感激活或cAMP增加的情况下，孕激素对ICa-L电流有抑制作用。对于先天性或获得性长QT综合征，在交 感神经兴奋状态时，孕激素对心肌细胞复极有保护作用，缩短复极时间，降低QT间期离散度。⑵孕激素对IKr无明显作用。

    3.女性心脏电生理的特点

    性别差异所致的临床表现不同主要与不同性激素导致的生理性机能不同密切相关，它影响着机体多种器官的功能，心脏传导系统也不例外。在女性激素的作用下，心脏的电生理特征不同于男性。

    3.1 心律偏快

    现有研究显示女性在5岁以后，平均心律比男性快。成年女性静息心室率平均高于男性3~5次/分，男女心律差别与年龄因素无关。女性不同生理时期心律也存在 变化，妊娠期心律较快；月经周期中，黄体期心律最快，月经期心律最慢。 有人认为女性的这种心律变化可能与交感神经活性的不同有关，也有观点认为性激素的变化影响了心律。有研究应用阿托品和心得安阻断交感神经和迷走神经，控制 了自主神经对心律的影响，结果发现，男性不论在基础状态下，还是使用心得安、阿托品阻断自主神经后，窦性心律的频率均慢于女性，这说明即使阻断了自主神经 对心律的影响，心律的性别差异依然存在，否认了自主神经是导致女性心律更快的推测。也有研究显示心律的性别差异随年龄增长而降低，提示性激素可能是影响心 率的重要原因。但是，心律性别差异的确切机制目前仍尚不完全不清楚。除此之外，女性的窦房结恢复时间也短于男性。

    3.2 QT间期延长

    1920年，Bazett发现女性QT间期较男性长，在基础状态下，女性QT间期较男性长10-20ms，并且这种差异在月经期女性尤为明显，与之前研究 结果伊布利特延长月经期女性QTc最显著的报道相符。国外研究报道，在健康人群中，儿童期男女QT间期相近，青春期男性QT间期最短，随着年龄增加，女性 QT间期逐渐延长，50岁以后QT间期的性别差异逐渐消失。在绝经期妇女的雌激素替代治疗研究发现，持续1年以上的激素替代治疗后，患者QT间期明显延 长，这提示女性激素具有延长QT间期的作用。

    女性的QTc延长独立于心律的变化，不论心律快慢，女性QTc均大于男性基，这反映了两性间心肌复极过程和复极储备的差异。这种差异的机制是雌激素作用于 钙离子通道和钾离子通道，抑制快速延迟整流钾通道电流（Ikr）和缓慢延迟整流钾通道电流（Iks），虽然减少ICa-L（L型钙通道）内流，但最终结果 是2相时程延迟，QT间期延长。

    3.3 QRS波群的振幅及时程

    有研究表明，女性QRS波群振幅较男性低，时程较男性短。尽管这些差异最初解释为女性心脏体积较男性偏小，但是当矫正心脏体积及体重后，差异仍存在。而 且，在心室高电压的患者中，QRS波群的振幅及时程仍有性别差异。其机制尚未完全明了，但这一现象值得临床注意，若没有认识到这一点，会影响到女性心电图 诊断的准确性，漏诊女性心室高电压患者。

    3.4 复极储备不稳定

    正常人群中，不论任何因素引起心律增快时，都伴随QT间期的缩短，参与一生理变化的离子流主要是Iks电流，即在心律增快时，Iks通道大量开放，加速心 肌细胞的复极速度，缩短QT间期，这种功能称作复极储备功能。其作用就是在一定的范围内提高心室肌的复极速度，保障正常有序，持续时间适合的心室复极，使 整体心室的复极时间不易过长，减少因复极延长和过度离散造成的恶性室性心律失常的发生。

    复极储备功能具有性别差异性，其根本原因与性激素对离子通道的作用不同有关。睾酮抑制L型Ca电流，激活Iks离子流并促进其表达，因而男性的QT间期较 短。而雌激素却明显减弱Iks离子流，故女性的复极相对延长，QT间期长于男性，且复极储备能力低于男性，容易发生获得性QT间期延长，特别是在雌激素水 平较高的生理周期表现更为突出。研究显示伊布利特诱发的QTc延长在月经期最大，卵泡期次之，而黄体期最小，且与孕激素水平及孕激素与雌激素比值呈负相 关。雌激素替代治疗可延长绝经后妇女的QT间期，但雌激素加孕激素替代治疗则对QT间期无影响。以上研究结果提示雌激素和孕激素的作用是不同的，女特性激 素水平的波动可影响心肌复极及Tdp的易感性。

    3.5 特殊路径不应期改变

    心胜特殊传导系统包括窦房结、结间束、房室结、希氏束、左右束支、浦肯野氏纤维以及可能存在于房室间的附加传导通路。其中，房室结常存在快慢两条径路，快 径路的传导速度快，不应期长；相反，经慢径路传导时PR间期长，不应期短。房室结双径路引发的折返性心动过速中，90％ 为慢快型（慢径路前传，快径路逆传）。目前研究显示，性激素可能增加心脏特殊传导系统对儿茶酚胺的敏感性，并且缩短房室结慢径路的有效不应期，因而在女性 心动过速发生的频度较男性高，且不同的生理周期时频度不同。

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    4.女性心律失常的特点

    4.1 不适宜性窦性心动过速：

    1939年Codvelle首次报道，这种心动过速90％发生于年轻女性（特别是医务工作者），有一定的家族遗传倾向。表现为轻微活动时心律不适宜地增 加，发作具有间发性、持续性、无休止性等特点。24小时平均心律>90bpm，清醒状态下心律在100bpm以上，有温醒现象（warming- up）。β受体阻滞剂、钙拮抗剂治疗效果差，导管消融可以根治。

    4.2 阵发性室上性心动过速：

    是常见的特发性心律失常，主要包括旁路参与的房室折返性心动过速（AVRT）、房室结双径路引发的房室结折返性心动过速（AVNRT）以及房性心动过速（AT）。

    流行病学研究表明，阵发性室上性心动过速发作具有性别和年龄的差异。房室结折返性心动过速在女性较男性多见，Rodríguez等回顾性分析了623例阵 发性室上性心动过速病例，发现房室结折返性心动过速（AVNRT）的发生率男女之比为1:2，其根本原因可能与女性慢径路的不应期短有关。在该项研究 中，80％患者在40岁以前发病，这也能与此阶段女性激素水平较高有关。而预激综合征时的房室折返性心动过速、房颤甚至颤都以男性更多见。房速发生的 性别差异尚未见明确报道。

    室上性心动过速的发生频率与月经周期相关。Myerburg等研究表明，在月经周期的黄体期（经前期）室上性心动过速发生频率较高，持续时间长。此时期雌 激素处于低水平、孕激素增加。此时，不仅使慢径路的不应期发生改变，交感神经兴奋易兴奋，室性早搏的发生率也增加。另外，在黄体期，射频消融术中室上性心 动过速诱发的成功率也高。尽管如此，室上性心动过速射频消融的成功率、并发症及复发率男女无差异。

    妇女在月经中期雌激素水平较高或接受雌激素替代治疗时，由于雌激素有钙阻滞剂的特性，可使室上性心动过速发作减少或电生理检查时不易诱发。

    4.3 心房颤动：

    4.3.1 发生率男女相近：不论男性女性，40岁以后房颤发生率均增加，65岁以后房颤发生率明显增加，在各年龄段男性房颤发生率均高于女性，但由于75岁以上女性 人数多于男性，因而房颤总体发生率，女性占到50％-55％。女性绝经期前极少发生房颤，65岁之后房颤发生率明显增高，推测雌二醇可能有抗房性心律失常 作用。一些基础研究发现，雌激素介导的抗凋亡过程可增强阻断血管紧张素受体的作用，可预防房颤。

    4.3.2 临床过程女性复杂：女性房颤发生率虽然没有男性高，但其临床过程常常较复杂，主要表现为：（1）房颤发作时心律比男性更快：10次/分左右；（2）持续时 间更长（>24小时）：与年龄无关；（3）复发率高；（4）血栓栓塞事件多：Framingham研究显示女性患者房颤是中风和心血管死亡的一个非 常重要的危险因子。加拿大房颤注册研究显示：女性房颤患者生活质量显著低于男性。

    4.3.3 抗凝治疗女性获益大：性别与房颤的临床疗效具有一定的相关性，房颤的女性患者从抗凝治疗中获得的益处远高于男性。但从加拿大房颤注册研究中可以看到，女性 房颤患者接受华法林治疗率低于男性，这可能与女性患者依从性低，医生考虑女性易发生出血性卒中用要慎重等因素有关。另外，欧洲心脏调查发现，女性患者房颤 治疗选择较男性保守，男性房颤患者较女性更容易接受电复律治疗。

    4.3.4 房颤导管消融的临床疗效无明显性别差异。

    4.4 心脏性猝死：

    美国年猝死率超过30万，Framingham研究发现，不论男女，心脏性猝死的发生率随着年龄的增长而增加，但女性的心脏性猝死发生率仅为男性的一半。除此之外，男女心脏性猝死的病因也有差别（图1）。

    图1.导致心脏性猝死的病因男女有差别

    4.4.1 冠心病：心脏性猝死的主要病因为冠心病，而冠心病的男性发病率高于男性（男：女比例为4:1），因而死于冠心病的男性多于女性。Framingham研究 显示，37％的女性猝死患者死因是冠心病，而男性则高达56％。达拉斯的一项人群院外猝死分析显示：女性猝死更多见为心脏停搏，而男性猝死更多因室速/室 颤。

    4.4.2 心力衰竭：慢性充血性心力衰竭死亡的主要形式为心脏性猝死，心衰患者的猝死率高于正常人群5-6倍。但是，波士顿的355例猝死生还者的回顾性分析发现，LVEF<40％是男性心衰患者猝死的独立危险因素，但在女性心衰患者中却不是。

    4.4.3 获得性TdP：主要原因与多种原因导致的获得性QT间期延长（包括药物、电解质紊乱等）有关，而获得性QT间期延长的发生率女性高于男性，其主要的原因可能与女特性激素影响了复极电流导致的复极储备功能不良有关。

    4.4.4遗传性心律失常：导致心脏性猝死的遗传性心律失常最常见于长、短QT综合征、Brugada综合征、儿茶酚胺敏感性多形性室速以及致心律失常性 右室心肌病。LQT-1男性心脏事件（晕厥、心跳骤停、猝死）高于女性，LQT-2成人女性较男性具有更高的心脏事件危险性，但在15岁以前长QT综合征 患者中男性猝死率高于女性。青春期后，男性的QTc显著缩短，但女性会发生随着生理周期的变化而变化的过程，就会出现雌激素水平高时，QT间期延长，反之 缩短。Brugada综合征则以男性受累率明显高于女性（8:1）。而不明致病基因的儿茶酚胺敏感性室速患者女性死亡率高。

    5.女性特殊时期的心律失常

    5.1 妊娠期心律失常

    确切发生率不明确，其中室上性心动过速（SVT）最常见，在妊娠期间预激综合征的危险性增加。除此，窦性心动过速多见，室性心动过速有所增加，50％的孕妇发生或非持续性室速，多为首次发作，但在无器质性心脏病女性，临床风险，且房颤/房扑少见。

    5.2 产后心律失常

    这一时期雌激素与孕激素的水平均较高，心脏对儿茶酚胺的敏感性也增加，加之产妇劳累、焦虑，心律失常事件显著增加。

    5.3 月经周期心律失常

    与月经周期变化最相关的心律失常首推室上性心动过速。Rosano发现月经周期第7天，雌激素水平最高点，发作次数最少；第28天黄体期，心动过速发作次数最多、持续时间最长。另有心脏电生理研究发现在高雌激素水平时，电生理检查不易诱发室上速。

    5.4 绝经期心律失常

    最易发生的心律失常是房颤，并且具有一定的特征：（1）无明确病因多见；（2）更无时间规律性；（3）房颤持续时间明显长于男性；（4）发作次数（每周大于2次）女性少于男性。

    综上所述，在男性和女性人群中天然存在着一定的电生理特性的差异，因而其心律失常特征必会有所不同，充分认识到女性心脏电生理的特殊性和心律失常的特征，对于提高对女性患者心律失常的防止水平具有极大地意义，同时也有助于对女性人群健康的促进。

（北京大学人民医院  张萍）