Dravet综合征的临床诊治进展

    Dravet综合征（Dravet syndrome，DS）又称婴儿严重肌阵挛性癫痫，是一种少见的主要由遗传因素引起的进行性癫痫性脑病，发病率约为（0.5～4）万，占3岁以内婴幼儿童癫痫的7%。Dravet综合征（DS）具有发病年龄早，发作类型多样，发作频率高，智能损害严重，药物治疗效果差等特点。本文主要将Dravet综合征的临床诊治进展进行综述。

    一、Dravet综合征（DS）的病因

    1. 钠离子通道病变：电压依赖性钠离子通道由1个α亚单位和2个β亚单位组成，在神经元动作电位的产生和扩散中起到重要的作用。α亚单位包括4个同源区域，每1个区域又有6个跨膜片段（S1～S6），其中S4为电压感受区，S5、S6及其之间的环为门控区。α亚单位在细胞膜中的4个区域相互关联，形成1个钠离子可以通过的孔。神经元电压依赖性钠通道α1亚单位（voltage-gated sodium channelαl-subunit，SCN1A）基因突变是Dravet综合征（DS）最常见的遗传因素。SCN1A基因位于染色体2q24上，和编码钠离子通道α2亚单位、α3亚单位的基因SCN2A、SCN3A组成1个基因簇，编码钠离子通道的α亚单位。SCN1A蛋白编码区，特别是门控区的突变可引起钠离子通道通透性和导电性的变化，导致细胞的兴奋性增强，使神经元在微小的刺激下发生放电，导致癫痫发作。现已证实SCN1A基因的突变包括无义、错义、缺失、插入、剪切、截断、同义和移码突变等多种类型。

    Hattori等的研究显示在46例Dravet综合征（DS）患者中38例出现SCN1A基因突变，约半数为错义突变，其余为无义突变和移码突变，其中1例患者检测到10号外显子缺失，Striano等报道的58例Dravet综合征（DS）患者，35例出现SCN1A基因突变，以截断和错义突变为主。邱建敏等报道在46例进行SCN1A基因检测的Dravet综合征（DS）患儿中，36例存在SCN1A基因突变，包括错义突变18例，无义突变11例，移码突变8例，剪切部位突变5例，同义突变2例及大片段缺失2例。除此之外，国内学者还发现在SCN1A基因编码区没有突变的Dravet综合征（DS）患者，5′-非翻译区外显子出现一个杂合点突变166.642.520G>A,5′-非翻译区的外显子可在培养细胞中增强SCN1A基因启动子活性，对SCN1A基因的表达调控可能起着重要的作用，因此，该突变位点有可能影响到SCN1A基因的表达。

    2. 疫苗接种：一般人群中，只有少数儿童在接种疫苗后出现抽搐，接种百白破疫苗后热性惊厥的发生率为（6～9）/10万，接种麻疹疫苗后热性惊厥发生率（25～34）/10万。有学者回顾性对70例有SCN1A基因突变的德国和澳大利亚籍Dravet综合征（DS）患者进行分析。19例患者在接种疫苗后出现抽搐发作，其中的11例患者在接种疫苗后2～3 d出现抽搐。在因为抽搐时间长或癫痫持续状态而入院的8例患者中，接种灭活疫苗者7例，减毒疫苗者1例。这些疫苗包括百白破疫苗、麻疹疫苗、流感疫苗和肺炎疫苗。但这些患者存在共同的发病基础是均有SCN1A基因突变，即使无疫苗接种，这些患儿仍是患Dravet综合征（DS）的高危人群。不考虑SCN1A基因突变这一高危因素，Zamponi等发现在8例Dravet综合征（DS）患儿，仅1例在接种疫苗1 d发生抽搐，5例抽搐发生在接种疫苗90 d内，2例患儿抽搐距接种疫苗时间超过90 d。

    3. 危险因素：有研究对出生后1年内出现热性惊厥的96例（Dravet综合征（DS）组46例，非Dravet综合征（DS）组50例）患儿进行分析，根据优势比和P值，对每个可能的危险因素进行评分：总发作次数≥5次、发作时间延长、单侧抽搐为3分；初发年龄≤7个月、热水诱发抽搐（40～42 ℃热水浴数分钟后出现全面性发作或单侧抽搐）、SCN1A基因截断突变为2分，局灶性发作、肌阵挛发作和SCN1A基因错义突变1分。结果显示热性惊厥年龄＜7个月，总惊厥次数＞5次，抽搐时间＞10 min与Dravet综合征（DS）明显相关。其他高危因素包括半侧惊厥、部分性发作、肌阵挛发作和热水诱发的发作，而性别和家族史与Dravet综合征（DS）发生危险无关。

    二、Dravet综合征（DS）的临床特点

    患儿出生时往往正常，1岁内起病，发病年龄在2～10个月，部分患儿有癫痫和（或）热性惊厥家族史，最初可表现为由发热诱发的长时间的全面性或一侧性惊厥发作，脑电图表现可正常，此时常被诊断为热性惊厥。1～4岁后患儿逐渐出现无热惊厥，发作形式多样，以肌阵挛为主，可有不典型失神发作和部分性发作。一半以上患儿出现癫痫持续状态，多出现在6～18个月。发病后出现进行性精神运动发育落后或倒退，尤其是语言发育迟缓。国内学者认为，Dravet综合征（DS）患儿在出现无热惊厥后的整个病程中均持续存在热敏感性，诱发因素包括发热、洗热水澡和疫苗接种。神经系统查体可见共济失调、锥体束征及痉挛性瘫痪。

    临床上将具有与Dravet综合征（DS）相似特点但不伴有肌阵挛癫痫和非典型失神发作定义为临界Dravet综合征（DS）。日本学者报道在学龄期及以后年龄阶段，临界Dravet综合征（DS）的临床过程和结局与典型Dravet综合征（DS）相似，临界Dravet综合征（DS）患者的SCN1A基因的突变频率也很高。

    三、Dravet综合征（DS）的辅助检查

    1. MRI：Striano等报道58例Dravet综合征（DS）患者，13例MRI异常，8例表现为脑皮质萎缩，其中3例伴有脑室异常，1例小脑萎缩，1例脑白质高信号，3例脑室扩大，1例海马硬化，1例局灶脑皮质发育不良。MRI异常容易在SCN1A基因突变患者出现，但常与癫痫持续时间和抽搐年龄无关。国内学者研究报道41例行MRI检查的Dravet综合征（DS）患儿中7例有异常发现，包括海马硬化或发育不良3例，轻度脑萎缩3例，脑白质脱髓鞘改变伴海马硬化1例。

    2. 脑电图：患儿1岁以内的脑电图记录中，绝大多数正常，无癫痫样放电，随年龄和发作类型的变化，EEG异常放电的部位、放电频率可发生变化。1岁以后随着年龄的增长和多种发作类型的出现，患儿脑电图背景活动逐渐恶化，主要表现为清醒期双侧中央、顶区为主的5～7 Hz的θ节律长程发放，也可有阵发性高波幅θ或δ活动。在1～3岁，背景异常率逐渐增加，但大部分间期脑电图没有或很少有癫痫样放电。癫痫样放电出现率随着年龄的增长，同一患儿的同一次记录中可同时有广泛性和局灶性或多灶性放电。

    3. 代谢筛查：研究显示血乳酸、丙酮酸测定及尿氨基酸、有机羧和脂肪酸分析无异常。

    四、Dravet综合征（DS）的治疗

    Dravet综合征（DS）属于难治性癫痫，对所有抗癫痫药物均不敏感。单一作用于钠离子通道药物如拉莫三嗪、卡马西平，可使患儿发作加重，可能与这类药物抗癫痫作用的主要机制是阻滞钠通道，因而在钠通道功能异常时无法发挥作用，甚至可能进一步加重钠通道异常从而加重癫痫发作。有多重作用机制或作用于钠离子通道以外的药物可有一定疗效，且多需要联合应用两种或以上抗癫痫药物如丙戊酸、托吡酯、左乙拉西坦等，但治疗效果均不甚理想。除抗癫痫药物治疗以外，还有以下几种治疗方法。

    1. 生酮饮食：生酮饮食中脂肪与碳水化合物初始比例为4∶1，逐渐调节饮食中二者比例，使尿酮体维持在80～160 mmol/L，并且无体重变化。Caraballo等回顾分析1990～2004年的52例Dravet综合征（DS）患者，随访2～12年，其中20例在抗癫痫药物基础上加用生酮饮食。在饮食治疗开始之前，所有患者均有1种以上的发作形式：2种发作形式5例，3种13例，超过3种2例。在13例应用生酮饮食治疗至少1年的患者，9例患者治疗前脑电图表现为广泛性、对称或非对称性多棘波或多棘慢波，4例多灶性棘波或棘慢波，治疗后所有患者脑电图异常均出现改善。2例患者发作完全缓解，其中1例脑电图完全正常，另1例表现为孤立的多棘慢波；8例患者发作频率减少75%～99%，其中7例脑电图表现为偶发孤立的多棘慢波或棘波，1例正常；3例患儿发作频率减少50%～74%，睡眠期脑电图异常缓解60%～80%（睡眠时定量测定脑电图记录到的阵发性异常放电的变化）。在生酮饮食治疗无效的患者和不能耐受治疗的患者，脑电图异常未见缓解。此外，生酮饮食还能改善患者生活质量，减少抗癫痫药物种类。

    生酮饮食的作用机制：酮体直接造成酸性环境、细胞内外水分丢失，改变大脑的能量来源和利用，增加脑内γ-氨基丁酸含量，改变水电解质平衡，使大脑异常放电减少。对难治性癫痫患者，联合托吡酯和生酮饮食具有较好的疗效，但应注意有发生代谢性酸中毒和肾结石的危险。建议对难治性癫痫患者，当3种足量抗癫痫药物无效时考虑生酮饮食治疗。

    2. 二氧苯庚醇（Sti**entol）：Inoue等进行了一项二氧苯庚醇辅助治疗Dravet综合征（DS）的多中心开放性研究，纳入标准：＞1岁、应用至少一种抗癫痫药、每月发作超过4次。主要应用的抗癫痫药物包括：丙戊酸钠、氯巴占、溴、唑尼沙胺、苯巴比妥等。对最终纳入的23例患者进行分析发现，治疗早期，全面性强直阵挛发作减少超过50%的占61%，包括2例完全缓解，晚期48%的患者发作频率减少超过50%。癫痫持续状态或丛集性发作频率明显减少者6例（1例完全缓解），10例抽搐时间缩短，3例清醒时发作减少，4例行为和认知得到改善。另外一项随机双盲、安慰剂对照和添加到氯巴占和丙戊酸钠试验中观察了其在21例Dravet综合征（DS）中的疗效，结果显示：15例患者的发作频率在第2个月较基础期减少50%以上，其中9例发作消失，而安慰剂组20例中只有1例发作减少。

    3. 迷走神经刺激术：Zamponi等进行的应用迷走神经刺激术治疗Dravet综合征（DS）的研究显示，与治疗前相比较，治疗后3个月抽搐频率减少12%,6个月时减少6%,12个月时减少31%。1年以后发作频率减少50%～79%的4例，发作频率减少50%以下的1例，无改善的3例。

    4. 丘脑前核深部刺激术：Andrade等报道2例丘脑前核深部刺激术治疗的Dravet综合征（DS）患者，2例患者的抽搐次数均较治疗前减少。1例初次发作为部分性发作的Dravet综合征（DS）患者19岁时接受治疗，在刺激时症状明显改善，发作频率逐渐减少，另1例以全面性发作为初次表现的34岁患者未表现出即刻效果，但发作次数逐渐减少。

    5. 其他：有学者报道静脉注射免疫球蛋白对本病有效。

    五、Dravet综合征（DS）的预后

    本病预后较差。几乎所有患儿都有认知损伤，Ragona等对影响Dravet综合征（DS）患儿认知的可能危险因素进行回顾分析，结果显示认知损害的严重程度与初次抽搐发生年龄、3岁以内出现失神和肌阵挛、癫痫持续状态的次数均无明显的相关性；在有无SCN1A突变和各突变类型间认知损害程度也无明显差异