非甾体抗炎药（NSAIDs）的再认识

    从第一个非甾体抗炎药（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）阿司匹林问世，非甾体抗炎药（NSAIDs）已有百余年历史。现已广泛应用于治疗各种风湿性疾病、心脑血管疾病。与非甾体抗炎药（NSAIDs）相关的重要历史事件包括：20世纪70年代John Vane发现非甾体抗炎药（NSAIDs）通过抑制环氧化酶（cyclooxygenase，COX）发挥抗炎镇痛作用，并获得1982年诺贝尔生理学或医学奖；20世纪90年代环氧化酶同工酶的发现和COX-2选择性非甾体抗炎药（NSAIDs）问世；进入21世纪，COX-2选择性非甾体抗炎药（NSAIDs）心血管不良事件的发现，NASAIDs胃肠道不良反应的重新认识等。

    一、对COX同工酶的再认识

    20世纪90年代，因为IL-1能诱导细胞合成COX蛋白，而这种诱导作用可被糖皮质激素所抑制，从而发现COX存在异构体COX-1和COX-2。当时认为COX-1是维持人体生理需要的要素酶，该酶促进生理需要的前列腺素（PGs）合成，具有调节外周血管阻力，维持肾血流量，保护胃黏膜及调节血小板聚集等功能。COX-2为诱导酶，单核细胞、巨噬细胞、成纤维细胞、血管平滑肌或内皮细胞等在致炎因子或细胞因子诱导下可产生大量的COX-2，进而促进组织大量合成致炎性PGs，引起组织的炎症反应。多数学者认为非甾体抗炎药（NSAIDs）药理作用和不良反应取决于其分别对COX-1和COX-2抑制程度：对COX-1的抑制作用越强，导致消化道、肾等不良反应就越大；而对COX-2的抑制作用越强，其抗炎、镇痛效果就越显著。昔布类非甾体抗炎药（NSAIDs）（选择性COX-2抑制剂）即在此理论背景下应运而生，代表药物为罗非昔布和塞来昔布，其主要优势为胃肠道不良反应少。但其后的研究发现COX-2也参与了许多生理功能，包括肾脏发育、神经系统功能、血流调节、骨代谢、组织修复和生殖功能等。随着使用时间的延长，更多不良反应也得到进一步认识，其中选择性COX-2抑制剂对血小板上COX-1及血栓素A2（TXA2）无抑制作用导致的心血管不良事件尤为突出。

    二、非甾体抗炎药（NSAIDs）胃肠道不良反应再认识

    非甾体抗炎药（NSAIDs）的上消化道不良反应一直是人们关注的问题。非甾体抗炎药（NSAIDs）可引起上消化道炎症、糜烂、溃疡、出血，其机制被认为是PGs减少、白三烯增加、胃蠕动增强、黏膜血供减少及中性粒细胞和内皮细胞反应，从而导致氧自由基产生、脂质过氧化、血管渗透性增加，出现胃黏膜损伤。为降低非甾体抗炎药（NSAIDs）的上消化道不良反应，已研制出多种剂型如栓剂、肠溶片等，但该类剂型仅能减少药物对上消化道的局部刺激，在降低胃肠道出血、穿孔等严重不良反应方面并无优势。多数临床研究证明质子泵抑制剂（PPI）、米索前列醇能防止上消化道不良反应。PPI具有高效抑制胃酸分泌、改善胃黏膜血流、增加内源性PGs合成等作用，是防止非甾体抗炎药（NSAIDs）相关性胃病的首选药物。而H2受体阻滞剂（H2RA）和胃黏膜保护药作用稍差，双倍剂量的H2RA才可能具有防止上消化道不良反应的作用。使用选择性COX-2抑制剂可显著降低上消化道不良反应，能防止溃疡、出血及其复发。非甾体抗炎药（NSAIDs）引起上消化道不良反应的高危因素包括：高龄、既往溃疡史、同时使用皮质类固醇、高剂量非甾体抗炎药（NSAIDs）（包括同时服用两种及以上非甾体抗炎药（NSAIDs））、同时服用抗凝制剂、严重的系统性疾病等。对有上消化道溃疡、出血高危因素的个体应使用选择性COX-2抑制剂，必要时加用PPI。但对照研究显示选择性COX-2抑制剂并非胃黏膜保护剂，上消化道不良反应仍然存在并多于空白对照。

    非甾体抗炎药（NSAIDs）引起的下消化道不良反应日益受到重视，目前认为非甾体抗炎药（NSAIDs）相关性肠病发生率甚至超过胃黏膜损伤。Graham等[2]对慢性非甾体抗炎药（NSAIDs）服用者行胶囊内镜检查发现有71%的患者发生了小肠损伤，包括下消化道炎症、糜烂、溃疡、出血、蛋白丢失性肠病，甚至出现透明膈和肠梗阻。但肠道检查手段有限、费用昂贵，所以非甾体抗炎药（NSAIDs）相关性肠病漏诊率很高。由于胃黏膜、胃液与肠黏膜、肠液的组成成分和防御机制有很大差异，人们对非甾体抗炎药（NSAIDs）下消化道不良反应的机制了解甚少。COX依赖性机制可能也在非甾体抗炎药（NSAIDs）相关性肠病的发生中起了一定的作用，COX在肠黏膜屏障功能、修复机制及调节肠绒毛血流中均具有重要作用。此外，非甾体抗炎药（NSAIDs）的肠肝循环机制也扮演了重要角色，阿司匹林因不能经胆汁分泌，故其肠道损伤较小。目前尚缺乏非甾体抗炎药（NSAIDs）相关性肠病有效的药物治疗证据，已知PPI对非甾体抗炎药（NSAIDs）下消化道不良反应无益，而胃黏膜保护剂和米索前列醇的作用也需要更多的研究。有实验数据表明，甲硝唑对非甾体抗炎药（NSAIDs）相关性肠病具有一定的作用[4]；柳氮磺胺吡啶能降低非甾体抗炎药（NSAIDs）服用者的肠通透性，可能对非甾体抗炎药（NSAIDs）相关性肠病也具有一定的治疗作用。

    三、非甾体抗炎药（NSAIDs）心血管不良事件的再认识

    VIGOR试验发现罗非昔布组心脑血管不良事件显著增加，APPROVe的研究进一步证实罗非昔布增加心脑血管不良事件并导致罗非昔布撤市，默沙东公司遭受重大损失，食品和药物管理局（FDA）要求塞来昔布黑框警告。

    从既往大型临床试验结果来看，选择性COX-2抑制剂心脑血管不良事件与每日剂量、疗程长短、对照药物有关。与空白对照或萘普生相比，大剂量、长疗程使用选择性COX-2抑制剂显著增加心脑血管不良事件发生率。APPROVe试验终止后，84%的罗非昔布组患者、83%的安慰剂组患者接受随访，中位数随访时间分别为537.5 d和550 d。随访发现，发生心血管事件在用药6周即出现，而不是过去认为的18个月后。停药后罗非昔布组和安慰剂组分别有52例和32例患者发生心血管事件。时间持续1年，HR为1.4。

    目前认为心脑血管不良事件是非甾体抗炎药（NSAIDs）的类效应，在非甾体抗炎药（NSAIDs）中，萘普生引起心血管事件的风险可能最低。对COX-1抑制越多，其心脑血管不良事件越少，但上消化道不良反应越多；对COX-2抑制越多，其上消化道不良反应越少，但心脑血管不良事件越多。其机制与血小板上COX-1受抑制有关。在有心脑血管高危因素人群如有缺血性心脏病或脑中风、高血压、高血脂、糖尿病或外周动脉疾病患者，使用非甾体抗炎药（NSAIDs）应避免使用选择性COX-2抑制剂，即使选择性COX-2抑制剂和阿司匹林联合也不能降低心脑血管不良事件发生率，而萘普生可能是较好的选择之一。

    四、非甾体抗炎药（NSAIDs）使用指南解读

    2006年美国胃肠病学会有关非甾体抗炎药（NSAIDs）使用共识认为，使用非甾体抗炎药（NSAIDs）药物要掌握适应症和进行心血管和消化系统危险分层；限制用药时间和剂量；避免多种非甾体抗炎药（NSAIDs）、非甾体抗炎药（NSAIDs）加阿司匹林、非甾体抗炎药（NSAIDs）加糖皮质激素联合使用；治疗已知的幽门螺杆菌（Hp）感染，但危险性一般的患者开始用非甾体抗炎药（NSAIDs）前，也不必常规筛查Hp；对有胃肠高风险患者，使用非甾体抗炎药（NSAIDs）要加用胃肠保护药，而PPI为首选，非甾体抗炎药（NSAIDs）加PPI比单用非选择性非甾体抗炎药（NSAIDs）更安全，米索前列醇保护胃肠黏膜有效但患者耐受性差，H2RA不能充分保护胃黏膜，并不能消除胃肠（GI）危险性，特别是有高GI风险的患者。单用昔布类可降低GI风险，但可能伴心血管危险增加。

    2006年英国**临床规范研究所和2007年的国际处方指南也建议使用非甾体抗炎药（NSAIDs）应进行心血管和消化系统危险分层，对于仅有胃肠道高风险患者，建议非选择性非甾体抗炎药（NSAIDs）加胃肠道黏膜保护药或选择性COX-2抑制剂；对于仅有心血管高风险患者，建议使用萘普生，如需合用阿司匹林可加PPI保护胃肠黏膜；如同时有胃肠道和心血管高风险患者，建议使用萘普生加PPI，如果此前有消化道出血，建议选择性COX-2抑制剂加PPI治疗。

    2008年美国风湿病学会指南提出：目前尚无充分的证据表明某种非甾体抗炎药（NSAIDs）药物疗效优于其他非甾体抗炎药（NSAIDs），患者对一种非甾体抗炎药（NSAIDs）反应不佳时，可以试用其他非甾体抗炎药（NSAIDs）。为减少非甾体抗炎药（NSAIDs）毒副反应，使用非甾体抗炎药（NSAIDs）剂量应尽可能小、时间应尽可能短，避免两种非甾体抗炎药（NSAIDs）联用，避免与激素、阿司匹林联用，如果联用，则应加用PPI或米索前列醇。心血管危险增加是非甾体抗炎药（NSAIDs）的类反应。对高度心血管风险患者，如果联用阿司匹林和非甾体抗炎药（NSAIDs），应首先选择对乙酰胺基酚或萘普生。如果患者服用低剂量阿司匹林预防心血管事件，应避免服用布洛芬。因为阿司匹林与布洛芬之间有潜在的药物相互作用，会降低心血管保护作用。如果患者有胃肠道出血的危险因素，在使用非甾体抗炎药（NSAIDs）时应联用米索前列醇或PPI以减小胃肠道出血的危险。如果患者有肝肾功能不全，应避免服用非甾体抗炎药（NSAIDs）。患者在应用华法林、肝素或其他抗凝剂进行完全抗凝，有血小板减少症者应避免应用非选择性非甾体抗炎药（NSAIDs），因为它们可能增加出血的危险。监测潜在的药物毒性作用还应包括全血细胞计数、肾功能、肝功能及血压。

    尽管非甾体抗炎药（NSAIDs）有众多的不良反应，但百年来非甾体抗炎药（NSAIDs）已是缓解众多疾病的利器。随着非甾体抗炎药（NSAIDs）在更多领域的广泛应用，认识非甾体抗炎药（NSAIDs）的作用和不良反应、综合评价其安全性是我们工作的重要内容。我们需要更多循证医学的证据更全面地认识非甾体抗炎药（NSAIDs），科学理解非甾体抗炎药（NSAIDs）使用指南，才能趋利避害，让非甾体抗炎药（NSAIDs）更多造福人类。（非甾体抗炎药（NSAIDs）的再认识）