获得性VTE发病机制的新认识

    1.用机体的整体观看待静脉血栓栓塞症（VTE）的发生

    VTE是常见病，多发病，VTE由肺栓塞PE和深静脉血栓形成DVT组成。PE是高死亡率疾病，也是全球性医疗保健问题。VTE分为遗传性和获得性两种，其中大部分 VTE为获得性。VTE往往发生在特定的人群中。

    VTE发生在机体不同的脏器和部位，临床表现多种多样。临床无任何症状的 VTE、VTE所致的器官衰竭、VTE所引起的猝死发生等呈现较宽的临床表现谱：脑皮质静脉VTE、脑静脉窦VTE，急性PE和慢性PE、肝小静脉闭塞症、布查氏综合症、　肠系膜静脉VTE、外科术后发生的DVT和PE等。临床中常见到的是下肢DVT。由于临床专科分科的细化，临床医师多局限关注自身专科管理的脏器。而实际上，VTE是全身系统性疾病。我们不仅关注脏器，更要把握全身，用机体的整体观看待VTE的发生。

    2.临床存在的世纪之谜

    一个多世纪以前，Vichrow提出了血栓形成的三要素学说：血流缓慢，凝血功能亢进和血管壁损伤。此学说一直作为动脉系统和静脉系统血栓性疾病发生的理论基础。然而，获得性VTE的发生仅用三要素学说难以解释临床发生的所有现象。尽管在临床实践中总结出与VTE发生相关的危险因素，如外伤、手术、高龄、恶性肿瘤、妊娠、心衰、制动和口服避孕药，美国胸科协会（ACCP）也连续多年在制订血栓预防的指南中提出外科手术患者的危险分层，但实际效果并非所期待的那样，VTE的发病率并没有明显降低。有些疾病如PE中部分患者，即使使用足量持续性的口服抗凝药物治疗或预防，INR控制在较好的范围之间，D-D二聚体检测也在正常范围，但仍表现出肺动脉压力持续升高，最终发展至栓塞性肺动脉高压，这提示抗凝治疗的局限性和疾病发生机制的不同。

    3.传统理论的局限性

    静脉血管内皮细胞损伤或凝血因子功能亢进，一直作为VTE发生的初始条件，损伤的内皮细胞和血小板被活化，凝血因子功能被激活，由此静脉血栓形成。然而大量的实际临床研究结果并不支持传统理论。

    研究结果提示并没有统计学数据支持获得性VTE静脉内皮细胞受到损伤，也不支持血小板在静脉血栓形成过程中发挥了重要作用。

    内皮细胞是血管壁与血液之间的分界细胞，正常情况下，血管内皮细胞处于静止状态。当内皮细胞损伤，组织因子（TF）激活被认为是内皮细胞的损伤标志，内皮细胞损伤致TF活性升高，从而促进血液凝固瀑布效应的启动。然而一组研究结果表明PE组与对照组比较，TFmRNA表达没有显著上调；反应血管内皮细胞活化的E选择素mRNA表达也没有增加，反而降低；反应内皮细胞和血小板被活化的P选择素 mRNA表达也没有统计学意义。血小板有聚集、黏附和释放三种主要功能，而在PE组而仅有少部分（23％）功能呈显著性上调。

    研究结果还表明仅有少数凝血因子ｍRNA呈显著性上调。纤溶因子ｍRNA也仅有少数上调。除此以外，PE组抗凝蛋白中的蛋白C（Prc）、蛋白S（Prs）和蛋白Z（Prz）mRNA均未有显著性的差异表达。

    4.获得性VTE发生免疫机制的新视角

    近年来，陆续有报道VTE与炎症、免疫反应有关。我们的研究结果表明获得性 VTE过程中有炎症、免疫反应的作用，但不同之处在于不是静脉内皮细胞损伤在先，后发生了炎症和免疫反应，而是静脉血管内皮细胞并没有损伤状态下，炎症反应和免疫功能紊乱引起VTE。 PE组患者先天性免疫系统中的中性粒细胞、单核细胞、补体系统、干扰素被动员而表达显著上调，提示非特异性免疫功能增加。B淋巴细胞功能表达并无显著改变，NK细胞及T淋巴细胞杀伤病原微生物功能表达显著下调，提示PE组患者特异性免疫系统受到攻击而损伤，导致T淋巴细胞功能缺陷。

    因此，研究结果提示获得性VTE可能是T细胞免疫功能缺陷性疾病。T细胞免疫功能缺陷性疾病在临床常见的原因有受到病毒感染，破坏和抑制了细胞免疫；恶性肿瘤也可抑制免疫活性细胞；免疫抑制剂疗法可使T细胞被破坏或功能受到影响。但后两种情况在PE组并未发现或存在。T细胞免疫功能缺陷所致的VTE，其临床过程是相似的，但临床表现、临床类型和临床转归可能是不同的。T细胞免疫功能缺陷这一结论改变了获得性VTE的病理生理学认识，并对获得性VTE临床诊断，治疗和预防方法的调整提供了新思维。（上海同济大学附属同济医院 作者：王乐民