病理性瘢痕治疗与展望

    增殖性瘢痕常发生于深Ⅱ度烧伤自行愈合的部位，此外也见于普通切口缝合后的切缘上。其特点是瘢痕高出皮面，形状不规则，潮红充血，质坚韧，不向周围生长扩张，往往在延续数月或数年以后开始逐渐发生退化，软化变平，颜色转淡。瘢痕疙瘩是一种过度增生的异常瘢痕组织，隆起于皮肤表面，其内有大量胶原和基质成分的沉淀和毛细血管的再生，且向周围正常皮肤浸润，术后易复发，并有永生化倾向。瘢痕疙瘩常由手术、烧伤、炎症、身体异物等引起，有时在无任何损伤不自觉中即可发生，其病理基础尚不完全清楚。增殖性瘢痕和瘢痕疙瘩是整形外科临床上一个非常棘手的问题，由于发病机制十分复杂，治疗方面尚无突破性进展。

    一、外科治疗

    早在1844年Druit就利用手术切除来治疗瘢痕疙瘩。但该法术后复发率高，一些随访研究表明其复发率在45%～100%，其总体复发率常常在90%以上。其原因是手术会刺激胶原蛋白合成，易形成更大的瘢痕。故目前单纯手术切除已被摒弃，仅在某些特殊情况下施行，如严重影响功能、自觉症状难以忍受、发生癌变等。改进手术方式和细节可减少复发率，如：皮片移植或皮瓣转移、皮肤软组织扩张术、皮内或皮下减张缝合、无创操作等。Chrisostomidis等通过瘢痕内切除纤维后成型加压治疗外耳瘢痕疙瘩，取得了较好的疗效。目前的共识是将手术方法与多种非手术方法联合综合治疗，可明显减少复发率，常取得较好的效果。

    二、物理疗法

    1. 压力：1894年Rayer首先报道了压力疗法治疗增殖性瘢痕和瘢痕疙瘩，目前已成为增生性瘢痕的标准和首选治疗方法，常用于非功能部位增生性瘢痕和瘢痕疙瘩。压力治疗时压力必须持续有效>24 mm Hg（超过25 mm Hg毛细血管压力水平）以上。有效的压力致使血流淤滞，组织缺氧使肌成纤维细胞退化，释放溶酶体酶有利于蛋白黏多糖的水解。单纯压力治疗的有效率为60%～85%，手术切除后联合压力治疗的有效率为90%～100%。故目前常常使用压力疗法和其他方法联合使用，Steinstraesser等报道38例患者外用硅凝胶膜敷贴后穿弹力衣，随访18个月效果良好，副作用小。加压疗法的缺点是不适用于屈曲或经常活动的部位，患者有不适感，需要持续使用等。

    2. 放疗：Debeurman和Gongerot在1906年首先使用X射线治疗瘢痕疙瘩，开创了放疗瘢痕疙瘩的新疗法，目前是治疗瘢痕疙瘩的常用主要方法，可大大减少瘢痕疙瘩手术切除后复发率。其作用机制是通过射线诱导瘢痕成纤维细胞和血管内皮细胞凋亡，抑制血管再生使细胞外基质合成减少。手术后放疗总剂量推荐为10～30 Gy,其预防复发的有效率可达97%。由于成纤维细胞一般在术后48～72 h内即迁入创面，故放疗最好在手术当天或术后48 h内开始。普遍认为手术加放疗是治疗瘢痕疙瘩的最佳方法。目前常用的射线源为浅层X射线和β射线，X射线因为射线能量和对组织作用的深浅不易掌握而较少应用，临床常用的为β射线。电子加速器和核素32P、60Co、90Sr均能产生β射线。单独放疗效果不确切，有效率10%～79%，平均56%。手术切除辅以放疗有效率大大提高，可达50%以上，平均达76%。放疗禁用于儿童和孕妇，并禁用于瘢痕疙瘩下有内脏器官的位置。Mizuno等认为放疗后皮肤肿瘤的发生率增加，但大规模多中心的临床试验证明，瘢痕疙瘩放疗与肿瘤无明显关联。

    3. 激光：应用激光治疗瘢痕疙瘩和增生性瘢痕已有20多年历史，目前是治疗瘢痕很有前景且在不断更新的治疗模式。随着医用激光技术的不断发展，产生了更多、更新和更有效的激光治疗技术。其治疗原理是利用激光的烧灼、气化、切割、凝固等技术祛除瘢痕组织或损伤瘢痕内血管、抑制胶原合成、抑制成纤维细胞的增殖及诱导细胞凋亡，从而达到治疗瘢痕的目的。脉冲染料激光对病理性瘢痕的治疗有较好疗效，Kono等对13例曾经保守治疗（加压治疗、局部激素注射治疗等）无效的增生性瘢痕患者皮损行脉冲染料激光治疗，随访3个月，皮损韧性及质地有明显改善，红斑减轻，临床有效率为84%。目前一种新的激光治疗技术，CO2点阵激光治疗瘢痕已广泛应用于临床，特别是对痤疮瘢痕有独到的疗效。一般需治疗3～5次，每次间隔3个月左右。

    4. 冷冻：最早采用冷冻疗法治疗病理性瘢痕始于1931年。冷冻既可作为单一方法治疗瘢痕疙瘩，也可联合其他方法进行综合治疗。冷冻治疗后大致经过冷冻凝结、炎症反应、组织坏死、创面修复几个过程，一般只适用于病程短、面积较小的瘢痕疙瘩。Rusciani等用该法治疗166个瘢痕疙瘩部位，治疗1～9次，平均随访48.6个月，治愈率14.5%，有效率79.5%，取得了满意疗效。由于冷冻疗法不易掌握治疗深度，副作用及不良反应较多，如形成水疱、伤口愈合延迟、皮肤萎缩及色素沉着和脱失、或引起瘢痕增生等，故目前已较少应用于临床病理性瘢痕的治疗。

    5. 硅胶膜：硅凝胶膜敷贴治疗瘢痕疙瘩和增生性瘢痕已有近30年的历史。1983年，Perkins等首次报道使用硅凝胶膜治疗烧伤后瘢痕，之后很多成功的治疗也相继报道。在使用硅凝胶时应注意，硅凝胶每天至少使用12 h，或24 h持续使用，通常在持续使用4～6个月后起到治疗作用。具体作用机制还不十分清楚，可能的作用机制为硅胶膜贴敷可造成瘢痕组织低氧，限制皮肤表面水分的丢失及增加角质层的水合作用。有文献报道硅胶治疗4周后疼痛瘙痒明显减轻，12周后完全消失。硅凝胶膜结合其他方法进行综合治疗如使用弹力衣和弹力绷带等常可提高疗效，减少复发，同时硅凝胶膜良好的顺应性和延展性，适用于任何部位瘢痕，特别适合于儿童增生性瘢痕的预防和治疗。

    三、药物疗法

    1. 皮质类固醇药物：Baker和Whitaker于1950年首先局部应用皮质类固醇药物，从而开辟了增殖性瘢痕和瘢痕疙瘩治疗的新途径。1960年Conway等对这种治疗方法进行了系列研究，显示出良好的治疗效果。目前皮质类固醇激素是治疗瘢痕疙瘩最经典、最常用、最有效的药物之一，文献报道治疗有效率为50%～100%，复发率为9%～50%。最常用的类固醇制剂是去炎舒松，疗效也较肯定。一般2周注射治疗1次，连续治疗5次左右常可产生明显的效果，临床上常和其他治疗方法相结合如手术、激光或压力治疗等。其治疗机制有学者认为去炎松能增加胶原的降解，这种胶原溶解增加可能是因为去炎松减少蛋白酶抑制剂α2巨球蛋白和α1抗胰酶蛋白的水平所致。糖皮质激素治疗的局部不良反应主要有疼痛、色素沉着或脱失、皮肤萎缩、毛细血管扩张、妇女月经失调、注射部位破溃或钙化等。

    2. 抗肿瘤药物：瘢痕疙瘩很多特性类似于肿瘤，很多抗肿瘤药物对其有独到的疗效。这类药物可干扰细胞核酸合成，破坏DNA复制，阻止细胞分裂增殖。
    （1）博来霉素：Saray等报道14例瘢痕疙瘩患者，对去炎舒松治疗效果不佳，分别给予博来霉素多点注入病损内，结果经过2～6次的治疗后显示瘢痕的外观及症状都得到了明显改善。
    （2）5-氟尿嘧啶（5-FU）：为一种细胞周期特异性药物，可以抑制成纤维细胞的增殖及其合成胶原的能力，同时能降解胶原，从而达到治疗瘢痕疙瘩的目的。常和硅凝胶联合使用以达到最大治疗效果。
    （3）丝裂霉素C：有研究显示丝裂霉素C通过调节cyclin D1/CDK4/P27细胞周期调控通路，抑制瘢痕疙瘩成纤维细胞增殖而发挥治疗瘢痕疙瘩的作用，随访发现此药可明显抑制术后复发率。
    （4）平阳霉素：有报道用平阳霉素局部注射入瘢痕疙瘩内，可直接干扰细胞组织的新陈代谢，抑制成纤细胞增殖，使血管闭塞，血流中断，营养缺乏，最后瘢痕组织萎缩，患者自觉症状消失，起到有效的治疗作用。

    3. 生物制剂与细胞因子：
    （1）干扰素（IFN）：对瘢痕形成有影响的细胞因子中，IFN研究的最多，也最早应用于临床，且具有良好的疗效。其中干扰素-α2b（IFN-α2b）和干扰素-γ（IFN-γ）对病理性瘢痕均有副性调节作用。
    （2）碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）：Granstein等通过局部注射bFGF于瘢痕组织，3次后瘢痕块缩小到原瘢痕组织块的1/3或1/2且变软，HE染色见有大量成纤维细胞，粗大密集的胶原束结构大部分消失。
    目前生物制剂临床应用于瘢痕的治疗尚不普遍，临床效果也不确切，技术环节尚不成熟，还需要进一步深入研究。

    4. 免疫制剂：
    （1）咪喹莫特：研究发现咪喹莫特可通过上调部分凋亡基因、抑癌基因来抑制瘢痕疙瘩成纤维细胞的增殖，并能抑制Ⅰ型和Ⅲ型前胶原的产生。5%咪喹莫特乳膏能增加局部细胞因子如白细胞介素-6（IL-6）和干扰素-α（IFN-α）的产生，从而抑制胶原产生。
    （2）曲尼斯特：曲尼斯特是一种抗过敏药，可抑制肥大细胞释放组胺和前列腺素，抑制瘢痕疙瘩成纤维细胞的胶原合成。研究证实，通过电离子使曲尼司特进入瘢痕疙瘩皮损内进行治疗，可使患者疼痛、瘙痒症状减轻。
    （3）维甲酸：有研究显示维甲酸及其衍生物对体外培养的瘢痕成纤维细胞有明显的抑制作用，能显著地抑制胶原合成。全身应用维甲酸治疗增殖性瘢痕和瘢痕疙瘩也有相关报道，显示出较好的治疗效果，包括症状解除、颜色改善、瘢痕变小等。

    5. 其他药物：
    （1）维生素E（VitE）：全身使用VitE似乎可抑制炎性反应，减少成纤维细胞数量以及胶原的积聚，它可使坚硬的瘢痕疙瘩快速软化从而减少瘢痕组织的形成。但报道的结果差异较大，仅停留在试验研究阶段，其临床治疗作用尚待进一步研究。
    （2）积雪草苷：积雪草苷被认为能干扰瘢痕疙瘩内成纤维细胞的代谢，使其成为正常成纤维细胞，由EL-Hefnawi在1962年首先使用报道。Bosse利用口服积雪草苷治疗瘢痕，发现27例患者中有22例瘢痕得到改善。因此认为这种药物可以作为瘢痕治疗的辅助用物。临床上积雪草甙有口服和外用制剂，对病理性瘢痕的治疗均有一定的疗效。
    （3）其他如钙离子拮抗剂维拉帕米、秋水仙素、抗组胺药苯海拉明以及锌剂等也有治疗增殖性瘢痕和瘢痕疙瘩的相关报道，但因效果不确切临床上很少使用。

    四、基因治疗

    研究表明，与瘢痕疙瘩相关凋亡调节基因主要有p53、Fas与FasL、caspase家族、bcl-2家族等。在此基础上，相应的基因治疗也得到了长足的发展。主要包括：导入自杀基因、调节胶原代谢、基因免疫治疗及导入相关增殖-凋亡调控基因。鲁峰等应用常规腺病毒和细菌内重组腺病毒携带Fas基因注射裸鼠皮下的瘢痕疙瘩组织辅以Fas单克隆抗体治疗，结果发现瘢痕疙瘩组织块明显缩小，和对照组相比较差异具有统计学意义。Kim等用反转录因子诱导β生长因子抑制其介导的Ⅰ型胶原基因表达，从而杀伤增生性瘢痕的成纤维细胞。目前反义核酸技术的广泛应用为瘢痕的基因治疗开辟了新的天地。反义核酸技术是导入某基因的互补寡核苷酸，通过特异性反义作用，与相应基因mRNA或DNA结合，从而抑制基因复制和转录，进而达到治疗的目的。基因治疗目前绝大多数仍处于实验阶段，距离临床上广泛应用，还有相当一段距离。

    五、结语与展望

    在增殖性瘢痕和瘢痕疙瘩研究中，仍有一些实际问题：
    （1）没有可靠的实验动物模型特别是瘢痕疙瘩动物实验模型；
    （2）很多研究没有明确区分增殖性瘢痕和瘢痕疙瘩，诊断标准不统一，使其结果可信性降低；
    （3）增殖性瘢痕具有自然消退的性质，因此一些药物的治疗作用很可能仅代表瘢痕的生物学变化；
    （4）随访时间不统一，初期和长期效果缺乏综合评价；
    （5）没有统一的瘢痕预后评价标准。
    所有这些均影响瘢痕的研究和治疗效果的评估。

    目前看来，病理性瘢痕最佳的治疗方案仍是几种方法的联合应用，如将类固醇，手术切除，硅凝胶，压力治疗及放疗等各种有效的方法进行联合。普遍的共识是：类固醇、手术切除和压力治疗可作为一线治疗方法，硅凝胶及放疗可作为二线治疗方法，但其他治疗如激光和基因疗法正显示出良好和广阔的治疗前景。目前，对瘢痕疙瘩的研究已深入到分子及基因水平，有研究表明端粒酶逆转录酶（hTERT）在瘢痕疙瘩成纤维细胞中有高表达，端粒酶活性明显增高，在瘢痕疙瘩发病过程中很可能存在端粒酶机制，并应用INF-α2b对瘢痕疙瘩成纤维细胞端粒酶进行分子调控，取得较满意结果。近年来研究已证明很多基因参与了瘢痕的形成，其中原癌基因和抑癌基因，生长因子，凋亡相关基因，信号调控分子相关基因等在病理性瘢痕发病过程中起重要作用。虽然很多确切的机制尚未完全明确，但随着研究的进一步深入以及细胞生物学，分子生物理论与技术的发展提高，必将阐明病理性瘢痕的致病机制，并为临床预防和治疗带来新的突破。（中华临床医师杂志2012年9月6卷18期 黄勇）