导读目前人们对急性早幼粒细胞白血病（APL）合并分化综合征（DS）发病机制并不十分清楚，需要进一步研究DS的发病机制、皮质激素类药物治疗DS的最佳时机、剂量、疗程，应用激素对DS是否有预防作用均有待循证医学研究。我们期待在此基础上形成的DS诊断治疗专家共识早日发布，指导APL伴SD患者治疗工作。
DS是APL在使用维甲酸或亚***诱导缓解治疗过程中出现的致命性并发症。最初称作维甲酸综合症。其发生机制尚未充分阐明。目前研究认为，诱导治疗导致细胞因子（IL-1、IL-6、TNFα）与黏附分子（CD116、CDw65、VLA-4、CD11a/CD54）分泌显著增高，促使APL细胞迁移至肺部明显增多，从而表现为一系列临床症状[1]。
二、临床特征
据临床研究，双诱导治疗比单药诱导治疗DS发生率高。李章坤[2]等报道双诱导治疗的DS的总发生率为46.4％(26/56)。且DS组患者的临床特征以不同程度的周围性水肿及浆膜腔积液发生率最高，占84.6％(22/26)，初诊时危险度分层高危是DS发生的***危险因素；而单药诱导治疗的DS的发生率为6%~15%，病死率为5%~29%。常见表现有发热、体重增加、肌肉骨骼疼痛、呼吸窘迫、肺间质浸润、胸腔积液、心包积液、皮肤水肿、低血压、急性肾衰竭甚至死亡[3]。临床研究还发现，APL患者外周白细胞值增高是预后不良或发生DS的危险因素。马媛媛[4]等研究发现初诊时外周血白细胞值较高的患者及PML-RARa基因为L亚型的患者在初期接受维甲酸联合诱导化疗时更容易出现分化综合征。曾雁玲[5]等分析22例DS临床资料发现：白细胞计数高于10×109/L、男性、年龄≥40岁、S型融合基因PML-RaRa可作为DS发生的其高危因素。2018版APL指南把WBC＞10×109/L作为一线治疗模式下的预后高危分层[6]。
三、诊断标准
根据Frankel[7]等描述的症状和体征诊断DS：在维甲酸或亚***治疗过程中出现呼吸困难、不能解释的发热、肺部浸润或胸腔积液、肾功能不全、心包积液、不能解释的低血压、体重增加5kg等。如果患者有4种或多于4种上述症状或体征将归类为重度DS，有2～3种上述症状或体征的为轻度DS。我国2018年版最新诊疗指南沿用了上述诊断标准。
四、防止策略
1.提高认识，抓住临床特征，及时发现与诊断
2.掌握危险分层，参考指南选方案，优化治疗措施
掌握危险分层，参考指南选方案的前提是认真学习和遵守指南，指南就是指导优化治疗策略的纲领性文件。在优化治疗措施中，支持对症治疗是临床治疗不可分割的部分。应贯穿在临床治疗的全过程之中。临床凝血功能障碍和出血症状严重者首选原发病的治疗。高白细胞APL患者不推荐白细胞分离术。可给予水化治疗或适当给予化疗药物。APL临床表现凶险，起病及诱导治疗过程中容易发生出血和栓塞而引起死亡。有高凝及血栓形成的患者可应用抗凝药物进行治疗。注意心、肺、肝、肾及脑并发症处理，对于已诊断中枢神经系统白血病（CNSL）患者，按照CNSL常规鞘内方案执行[6]。对症支持治疗是预防意外的有力保障措施。
3.把握时机，适时应用激素治疗
2018版最新指南指出：分化综合征通常发生于初诊或复发患者，WBC>10×109/L并持续增长者，应考虑停用ATRA或亚***，或者减量，并密切关注体液容量负荷和肺功能状态，尽早使用**（10mg，静脉注射，每日2次）直至低氧血症解除[6]。及时加用化疗、激素可有效控制DS症状，不影响其完全缓解率[2]。
4.循证求索，提倡规范治疗与个体化治疗相结合
不拘泥于选择推荐方案，注重患者实际，选择适合患者的个体化方案。
5.加强健康教育，提高患者治疗的依从性
加强沟通与交流，强化健康教育，提高患者治疗的依从性，要防止中途停止，影响临床缓解和治愈率。
五、展望
DS在初次诊断APL患者诱导治疗过程中具有较高发生率，预测因素不明，诊断明确较难，发病进展快，发生后病死率高等特点，对DS的早期诊断、早期预防及早期治疗十分关键。目前人们对其发病机制并不十分清楚，需要进一步研究DS的发病机制、皮质激素类药物治疗DS的最佳时机、剂量、疗程，应用激素对DS是否有预防作用均有待循证医学研究。我们期待在此基础上形成的DS诊断治疗专家共识早日发布，指导APL伴SD患者治疗工作。
参考文献
[1]杨春宝，丁江华.急性早幼粒细胞白细胞分化综合征的防止进展.南昌大学学报（医学版），2012，52（4）：101-103
[2]李章坤，赖应昌，黎雪晶，等.维甲酸与***双诱导治疗急性早幼粒细胞白血病继发分化综合征的临床特征及其影响因素分析.广西医科大学学报，2017，34（7）：1000-1003
[3]卢瑞南，李建勇，盛瑞兰，等.全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病合并维甲酸综合征的临床研究.临床肿瘤学杂志，2005，10（6）：584-586
[4]马媛媛，沈建良.急性早幼粒细胞白血病患者诱导治疗中出现分化综合征的多因素分析.中华老年多器官疾病杂志，2014，13（10）：755-757
[5]曾雁玲，林哲耀.22例分化综合征的临床分析.中国医药科学，2017，7（20）：215-217
[6]中华医学会血液学分会，中国医师协会血液科医师分会.中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南（2018年版）.中华血液学杂志，2018，39（3）：179-183
[7]FrankelSR，EardleyA.The“retinoicacidsyndrome”inacutepromyelocyticleukemia.AnnInternMed，1992，117（4）：292-296
急性早幼粒细胞白血病（APL）以早幼粒细胞增生为主的急性白血病，为FAB分型的M3型。是目前认为唯一可以治愈的白血病亚型。但该病早期死亡率很高，主要是由于早幼粒细胞会释放一种组织因子导致凝血抗凝血失衡最终导致DIC的发生，或是由于分化综合征（DS）的出现而危及生命。目前，伴随APL早期诱导治疗而发生的DS，是阻碍APL高效诱导治疗的“瓶颈”，严重影响患者预后。因此，提高对于DS认识水平，及时预防和处理，具有重要的现实意义。
DS是APL在使用维甲酸或亚***诱导缓解治疗过程中出现的致命性并发症。最初称作维甲酸综合症。其发生机制尚未充分阐明。目前研究认为，诱导治疗导致细胞因子（IL-1、IL-6、TNFα）与黏附分子（CD116、CDw65、VLA-4、CD11a/CD54）分泌显著增高，促使APL细胞迁移至肺部明显增多，从而表现为一系列临床症状[1]。
二、临床特征
据临床研究，双诱导治疗比单药诱导治疗DS发生率高。李章坤[2]等报道双诱导治疗的DS的总发生率为46.4％(26/56)。且DS组患者的临床特征以不同程度的周围性水肿及浆膜腔积液发生率最高，占84.6％(22/26)，初诊时危险度分层高危是DS发生的***危险因素；而单药诱导治疗的DS的发生率为6%~15%，病死率为5%~29%。常见表现有发热、体重增加、肌肉骨骼疼痛、呼吸窘迫、肺间质浸润、胸腔积液、心包积液、皮肤水肿、低血压、急性肾衰竭甚至死亡[3]。临床研究还发现，APL患者外周白细胞值增高是预后不良或发生DS的危险因素。马媛媛[4]等研究发现初诊时外周血白细胞值较高的患者及PML-RARa基因为L亚型的患者在初期接受维甲酸联合诱导化疗时更容易出现分化综合征。曾雁玲[5]等分析22例DS临床资料发现：白细胞计数高于10×109/L、男性、年龄≥40岁、S型融合基因PML-RaRa可作为DS发生的其高危因素。2018版APL指南把WBC＞10×109/L作为一线治疗模式下的预后高危分层[6]。
三、诊断标准
根据Frankel[7]等描述的症状和体征诊断DS：在维甲酸或亚***治疗过程中出现呼吸困难、不能解释的发热、肺部浸润或胸腔积液、肾功能不全、心包积液、不能解释的低血压、体重增加5kg等。如果患者有4种或多于4种上述症状或体征将归类为重度DS，有2～3种上述症状或体征的为轻度DS。我国2018年版最新诊疗指南沿用了上述诊断标准。
四、防止策略
1.提高认识，抓住临床特征，及时发现与诊断
2.掌握危险分层，参考指南选方案，优化治疗措施
掌握危险分层，参考指南选方案的前提是认真学习和遵守指南，指南就是指导优化治疗策略的纲领性文件。在优化治疗措施中，支持对症治疗是临床治疗不可分割的部分。应贯穿在临床治疗的全过程之中。临床凝血功能障碍和出血症状严重者首选原发病的治疗。高白细胞APL患者不推荐白细胞分离术。可给予水化治疗或适当给予化疗药物。APL临床表现凶险，起病及诱导治疗过程中容易发生出血和栓塞而引起死亡。有高凝及血栓形成的患者可应用抗凝药物进行治疗。注意心、肺、肝、肾及脑并发症处理，对于已诊断中枢神经系统白血病（CNSL）患者，按照CNSL常规鞘内方案执行[6]。对症支持治疗是预防意外的有力保障措施。
3.把握时机，适时应用激素治疗
2018版最新指南指出：分化综合征通常发生于初诊或复发患者，WBC>10×109/L并持续增长者，应考虑停用ATRA或亚***，或者减量，并密切关注体液容量负荷和肺功能状态，尽早使用**（10mg，静脉注射，每日2次）直至低氧血症解除[6]。及时加用化疗、激素可有效控制DS症状，不影响其完全缓解率[2]。
4.循证求索，提倡规范治疗与个体化治疗相结合
不拘泥于选择推荐方案，注重患者实际，选择适合患者的个体化方案。
5.加强健康教育，提高患者治疗的依从性
加强沟通与交流，强化健康教育，提高患者治疗的依从性，要防止中途停止，影响临床缓解和治愈率。
五、展望
DS在初次诊断APL患者诱导治疗过程中具有较高发生率，预测因素不明，诊断明确较难，发病进展快，发生后病死率高等特点，对DS的早期诊断、早期预防及早期治疗十分关键。目前人们对其发病机制并不十分清楚，需要进一步研究DS的发病机制、皮质激素类药物治疗DS的最佳时机、剂量、疗程，应用激素对DS是否有预防作用均有待循证医学研究。我们期待在此基础上形成的DS诊断治疗专家共识早日发布，指导APL伴SD患者治疗工作。
参考文献
[1]杨春宝，丁江华.急性早幼粒细胞白细胞分化综合征的防止进展.南昌大学学报（医学版），2012，52（4）：101-103
[2]李章坤，赖应昌，黎雪晶，等.维甲酸与***双诱导治疗急性早幼粒细胞白血病继发分化综合征的临床特征及其影响因素分析.广西医科大学学报，2017，34（7）：1000-1003
[3]卢瑞南，李建勇，盛瑞兰，等.全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病合并维甲酸综合征的临床研究.临床肿瘤学杂志，2005，10（6）：584-586
[4]马媛媛，沈建良.急性早幼粒细胞白血病患者诱导治疗中出现分化综合征的多因素分析.中华老年多器官疾病杂志，2014，13（10）：755-757
[5]曾雁玲，林哲耀.22例分化综合征的临床分析.中国医药科学，2017，7（20）：215-217
[6]中华医学会血液学分会，中国医师协会血液科医师分会.中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南（2018年版）.中华血液学杂志，2018，39（3）：179-183
[7]FrankelSR，EardleyA.The“retinoicacidsyndrome”inacutepromyelocyticleukemia.AnnInternMed，1992，117（4）：292-296
版权声明：
本站所注明来源为"爱爱医"的文章，版权归作者与本站共同所有，非经授权不得转载。
本站所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，如果您认为我们的转载侵犯了您的权益，请及时通过电话（400-626-9910）或邮箱（zlzs@120.net）通知我们，我们将第一时间处理，感谢。
本站所注明来源为"爱爱医"的文章，版权归作者与本站共同所有，非经授权不得转载。
本站所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，如果您认为我们的转载侵犯了您的权益，请及时通过电话（400-626-9910）或邮箱（zlzs@120.net）通知我们，我们将第一时间处理，感谢。
